Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Значение циклических нуклеотидов в секреции поджелудочной железы
Возбуждение рецептора ведёт к повышению концентрации одного или многих внутриклеточных вторичных передатчиков, которыми могут быть аденозин-3',5'-циклический монофосфат (цАМФ), гуанозин-3',5'-циклический монофосфат (цГМФ), Са2+. Концентрация и активность вторичного передатчика в клетке после образования лиганд-рецепторного комплекса является итогом динамического процесса между двумя тенденциями: возбуждения и торможения, например, катализ аденилатциклазной и воздействие цАМФ-фосфодиэстеразой. Многие функции цАМФ осуществляются с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы, состоящей из двух субъединиц: каталитической и тормозной, составляющих важный, но не универсальный регуляторный механизм. Роль циклических нуклеотидов в регуляции деятельности секреторных клеток не только получила признание, но и после короткой истории интенсивного изучения приобрела характер законченной теории. Применительно к ПЖ было установлено, что секреция амилазы изолированной ПЖ возбуждалась теофилином, цАМФ и его моно- дибутирил производными. Секреция тормозилась АМФ. В дальнейшем несколько групп исследователей показали, что цАМФ, дибутирил цАМФ и теофилин стимулировали секрецию протеина и усиливали секреторный эффект карбохолина. Однако ни цАМФ, ни бутирил цАМФ не имитировали так называемый фосфолипидный цикл и синтез протеина. Наблюдаемое быстрое нарастание уровня цАМФ после воздействия холецистокинином-панкреозимином не объясняло взаимосвязи между концентрацией цАМФ и секрецией, вызванной панкреозимином или ацетилхолином. Позднее было выяснено, что не существует простой взаимосвязи между выработкой ферментов и по отношению к накоплению цАМФ. Тем не менее факты свидетельствуют о повышении аденилатциклазной активности вслед за введением холецистокинина-панкреозимина или холинергетиков. Была создана замечательная модель для изучения значения циклических нуклеотидов. Было установлено, что очищенный холерный токсин в изолируемой, перфузируемой ПЖ вызывал секреторный ответ в течение нескольких часов. Секреция продолжалась увеличением концентрации цАМФ в ткани и усиливалась теофилином. Секреция, стимулированная холерным токсином, напоминала секрецию, вызванную секретином, в том, что содержала высокую концентрацию бикарбонатов и несколько увеличенное количество пищеварительных ферментов. Считается, что цАМФ не репродуцирует все метаболические эффекты холецистокинина-панкреозимина или карбохолина, что прямой корреляции между секрецией ферментов и повышением уровня цАМФ при воздействии гормонами не имеется. Существует отчетливая активация аденилатциклазы вслед за введением холецистокинина-панкреозимина или карбохолина, что прямой корреляции между секрецией ферментов и повышением уровня цАМФ при воздействии гормонами не имеется. Существует отчетливая активация аденилатциклазы вслед за введением холецистокинина-панкреозимина в препаратах разрушенных клеток.
Было выделено три протеинкиназы: цГМФ-зависимая киназа, цАМФ-зависимая киназа, быстро активирующая классического типа протеинкиназа. Оказалось, что в физиологических концентрациях фосфодиэстеразы были активны в отношении цАМФ и цГМФ. Таким образом, секретин и ВИП при взаимодействии с рецептором клетки возбуждает аденилатциклазу, после чего следует увеличение содержания цАМФ, происходит активация цАМФ-зависимой протеинкиназы и после фосфориляции - слияние мембраны зимогенных гранул и плазматической мембраны, экзоцитоз. Таким образом, холецистокинин-панереозимин индуцирует следующие этапы клеточных реакций после взаимодействия гормон - рецептор: изменения распределения внутриклеточного кальция, повышение уровня цГМФ, торможение аденилатциклазы, активация протеинкиназных ферментов и как конечный результат - экзоцитоз после растворения, распада участка плазматической мембраны и мембраны зимогенных гранул (27).
1.3 Характеристика активных форм кислородаи путей их образования Кислород - необходимое условие существования аэробных клеток. Реакция восстановления О2 до Н2О составляет основу биоэнергетики человека и животных. Наличие двух неспаренных электронов существенно ограничивает реакционную способность молекулярного кислорода, который обычно не вступает в прямые неферментативные химические реакции с органическими соединениями, входящими в состав живых клеток и тканей. Реакции утилизации О2 в живой клетке чаще протекают с участием оксидаз или оксигеназ, металлопротеинов, в активном центре которых находится один или несколько атомов (ионов) металла переменной валентности (Fe, Cu, Zn, Mn, Co), например, цитохромоксидазы или цитохрома P-450. В ходе этих реакций промежуточные продукты восстановления О2 не выделяются в окружающую среду, а подвергаются превращениям до конечных соединений в реакционном центре этих ферментов. Вместе с тем в биологических системах могут образовываться и промежуточные продукты восстановления молекулы кислорода: перекись водорода, супероксидные и гидроксильные радикалы. Образование радикалов из устойчивых молекул обусловлено появлением на свободной валентной орбитали нового электрона или наоборот - удалением одного электрона из электронной пары (47). Эти соединения обладают высокой реакционной способностью и получили название "активных форм кислорода" (АФК). АФК представляют группу различных соединений радикальной и нерадикальной природы, которые различаются по продолжительности их существования и активности. Все радикалы, образующиеся в организме, можно разделить на 3 категории.
Первичные радикалы образуются из молекул за счет реакций одноэлектронного окисления с участием металлов переменной валентности. Это компоненты дыхательной цепи, такие как радикалы убихинона (коэнзима Q), супероксидный анион-радикал и окись азота. К вторичным относят радикалы, образующиеся из перекиси водорода, липоперекисей и гипохлорита в присутствии ионов двухвалентного железа, потому что сами эти радикалпродуцирующие молекулы образуются, как правило, из первичных радикалов. Это, прежде всего, гидроксильный радикал и (с некоторыми оговорками) липидные радикалы, участвующие в реакциях цепного окисления ненасыщенных жирнокислотных цепей липидов биологических мембран и липопротеинов плазмы крови. В качестве третичных можно рассматривать радикалы, которые образуются при действий вторичных радикалов на молекулы антиоксидантов (АО) и других легкоокисляющихся соединений. Необходимо отметить принципиальную разницу в биологическом действии первичных и вторичных радикалов. Первичные радикалы специально вырабатываются организмом и выполняют жизненно важные функции: переноса электронов в дыхательной цепи (убихинон); защиты от микроорганизмов (супероксидный анион-радикал); регуляции кровяного давления (окись азота), тогда как вторичные радикалы оказывают цитотоксическое действие и, как правило, наносят организму большой вред (15). Согласно современным представлениям, АФК могут выполнять функции вторичных посредников в процессах жизнедеятельности клеток. АФК участвуют в сигнальной трансдукции, влияя на метаболизм кальция, гидролиз фосфолипидов (ФЛ), фосфорилирование, модуляцию некоторых факторов транскрипции (23). Супероксидный анион-радикал (О2-). Одноэлектронное восстановление кислорода, которое происходит в результате взаимодействия О2 и d-металлов (Fe3+, Fe2+, Cu2+, V2+, Mn2+, Co2+) приводит к образованию О2- или его протонированной формы - гидропероксидного радикала (HO2•). О2- более реакционноспособное соединение, чем О2. О2- является слабым окислителем и может выступать в качестве донора электронов, восстанавливая ряд соединений. Так как анион О2- имеет заряд, он плохо мигрирует через мембраны, в противоположность О2-, его протонированная форма HO2• не несёт заряда и поэтому сравнительно легко проникает через биологические мембраны. Время жизни О2- 10-6 с; радиус диффузии 0,3 мкм (48).
В живых системах О2- представляет собой промежуточный продукт биохимических реакций (окисление тиолов, флавинов, хинонов, катехоламинов, а также метаболизма ксенобиотиков). Однако основные источники его образования - ферментативные системы: НАДФН-оксидаза фагоцитирующих клеток, ксантиноксидаза, митохондриальная дыхательная цепь (коэнзим Q, цитохром-с-оксидаза) и микросомальные монооксигеназы (27). Перекись водорода (Н2О2). Присоединение двух электронов к молекуле кислорода или одного электрона к аниону О2- сопровождается образованием двухзарядного аниона О22-. В свободном состоянии такой анион не существует, так как энергия связывания атомов кислорода становится отрицательной. Присоединяя протоны, он переходит в НО2 или Н2О2, при физиологических значениях рН преобладает Н2О2 (22). Н2О2 относят к окислителям слабой силы. В отсутствие восстановителей Н2О2 довольно стабильна и может легко проникать через мембрану (34). Цитотоксическое действие Н2О2 увеличивается в 100-1000 раз в присутствии свободных ионов металла. В живых организмах источниками Н2О2 служат ферментативные реакции с оксидазами, переносящими два электрона на молекулу кислорода: ксантиноксидазой, оксдидазой L-аминокислот и рядом других, а также реакция дисмутации, катализируемая супероксиддисмутазой. Н2О2 служит источником возникновения гидроксильного радикала. Генерация Н2О2 приводит к закислению среды, индуцируя диссоциацию железа из ферритина и, таким образом, усиливает цитотоксическое действие самой Н2О2 (22). Синглетный кислород (О2'). Изменение спина одного из электронов, находящегося на π*-орбитали в молекуле кислорода, приводит к образованию возбужденного синглетного состояния (1∆g), энергия которого на 96,3 кДж/М больше энергии основного триплетного состояния. О2' метастабилен, переход его в триплетное состояние сопровождается инфракрасной (1270 нм), а рекомбинация - красной (634 нм) люминисценцией. Время жизни синглетного кислорода 10-6 с; радиус действия 0,3 мкм. Высокая реакционная способность приводит к тому, что он легко вступает в окислительные реакции с органическими соединениями, принимает участие в инициировании ПОЛ. Во многих ферментативных реакциях О2' выступает как сопутствующий продукт. Энергичное образование О2' в клетках может приводить к их повреждению или гибели (34).
Гидроксильный радикал (•ОН). Считается, что •ОН обладает наибольшим повреждающим действием по отношению к биологическим объектам, он может разрывать любую С-Н или С-С связь. Образование •ОН-радикала показано в реакциях окисления арахидоновой кислоты, при микросомальном окислении, в реакциях с флавиновыми ферментами и убихиноном.
О2- + Н2О2 → О2 + •ОН + ОН.
Однако основным источником •ОН в большинстве биологических систем служит реакция Фентона с участием металлов переменной валентности, главным образом Fe2+, по схеме (22, 59, 60): 2+ + Н2О2 → Fe3+ + •ОН + ОН-
Вследствие высокой химической активности время жизни •ОН-радикалов составляет около 100 мкс, следовательно, эффективность повреждающего действия •ОН радикалов будет зависеть от локализации места их образования. Есть основания полагать, что повреждающий эффект АФК обусловлен, прежде всего, радикалом гидроксила с его чрезвычано высокой реакционной способностью и очень положительным редокс-потенциалом.
|
||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2020-03-26; просмотров: 71; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.138.33.87 (0.012 с.) |