Характеристика антиоксидантной системы организма

 

АОС включает в себя:

.   Энзиматические перехватчики, такие как супероксиддисмутазу (СОД), дисмутирующую О₂^- до Н₂О₂, каталазу и глутатионпероксидазу (ГПО), которые конвертируют Н₂О₂ до воды. ГПО и глутатион-S-трансфераза (ГSТ) участвуют в детоксикации гидропероксидов ЖК.

.   Гидрофильные сэквенджеры радикалов - восстановленный глутатион (ГSН), аскорбат, урат, тиолы (цистеин, эрготионеин).

.   Липофильные перехватчики радикалов - токоферолы, флавоноиды, каротиноиды, убихиноны, билирубин.

.   Ферменты, осуществляющие восстановление окисленных низкомолекулярных био-АО (глутатионредуктаза (ГР)) или участвующие в поддержании в функционально активном состоянии белковых тиолов (тиоредоксинредуктаза).

.   Ферменты, участвующие в поддержании внутриклеточного стационарного уровня восстановительных эквивалентов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г6ФДГ), катализирующая образование восттановленного никотинамид-динуклеотид фосфата (НАДФН) в пентозофосфатном пути окисления глюкозы).

.   АО-белки (церулоплазмин (ЦП), альбумин, ферритин, трансферрин (ТФ), лактоферрин (ЛФ) и др.), участвующие в хранении, транспорте или обезвреживании ионов металлов переменной валентности.

Клеточная АОС представлена семейством СОД, ГПО и ГSТ, а также глутатионредуктазой, найденных в цитоплазме, митохондриях и ядре. Каталаза локализована в пероксисомах и цитоплазме, а в такой высокодифференцированной и специализированной клетке, как эритроцит, существует в растворимой (в цитоплазме) и мембраносвязанной формах.

Состав низкомолекулярных АО достаточно обширен: ГSH и аскорбиновая кислота (АсК) находятся в водной фазе клетки, защищая компоненты цитозоля и матрикса митохондрий, токоферолы и каротиноиды - плазматическую и внутриклеточную мембраны.

АФК постоянно генерируются в водной фазе плазмы крови и других биологических жидкостей. О₂^- и Н₂О₂ могут образовываться ферментами активированных фагоцитирующих клеток, в продукцию О₂^- вовлечен и сосудистый эндотелий. активированные нейтрофилы, кроме того, при участии миелопероксидазы генерируют внеклеточных гипохлорит (22).

Защита ферментов и белков, в частности липопротеинов, присутствующих в плазме крови, осуществляется внеклеточной АОС. Эта АОС, как и клеточная, характеризуется наличием АО-ферментов и низкомолекулярных био-АО и присутствует не только в плазме крови, но и в межклеточной, спинномозговой, синовиальной жидкостях и лимфе.

К высокомолекулярным соединениям, содержащимся в плазме крови и обладающим АО-активностью, относятся экстрацеллюлярная СОД, каталаза и ГПО, альбумины, ЦП, трансферрин, лактоферрин, ферритин, гаптоглобин и гемопексин (белок, связывающий гем). По мнению (22), удаление О₂^- и Н₂О₂ СОД, каталазой и ГПО вносит небольшой вклад в АО-активность внеклеточных жидкостей. Авторы считают, что главным защитными системами в плазме являются АО-белки, связывающие ионы металлов переменной валентности в формы, которые не могут стимулировать свободно-радикальные реакции, либо другим способом, препятствующим ионам металлов принимать участие в таких реакциях. Известно, что ЦП, обладающий ферроксидазной активностью, ингибирует Fe²⁺-зависимое ПОЛ и образование •ОН из Н₂О₂. ЦП считается основным АО плазмы крови. Поскольку ЦП неспецифически связывает Cu²⁺, он тормозит также Cu²⁺-стимулируемое образование АФК.

К внеклеточной неферментативной АОС в настоящее время относят ураты и билирубин - метаболиты, образующиеся при расщеплении пуриновых нуклеотидов и гема, а также витамины С, Е, А (каротины), поступающие в организм с пищей. компоненты АОС работают в комплексе: ферментативная АОС осуществляет обезвреживание О₂^- и Н₂О₂, ингибиторы органических радикалов также участвуют в цепочке взаимопревращений, в результате которых образуется менее активная форма радикала:

 

ROO• → (токоферол)• → (аскорбат)• → (урат)•.

 

Целесообразность существования таких взаимопревращений заключается в более гибкой регуляции и надежности гомеостазирования свободно-радикальных процессов (СРП) в клетке (22, 64, 67).

 

Окислительный стресс

 

Окислительный стресс (ОС) - это физиологическое или патологическое состояние, при котором окислительные процессы превышают мощность АОС организма. Такое определение охватывает широкий круг болезней, а также нормальных метаболических процессов, в которых ОС играет важную роль.

В организме существует физиологически нормальный уровень СРП и ПОЛ, необходимый для регулирования липидного состава, проницаемости мембран, течения ряда биосинтетических процессов. Контроль за синтезом АФК и активность процессов ПОЛ осуществляет сложная, многоуровневая АОС. Поэтому в нормальных условиях существует некое равновесное состояние между АОС и интенсивностью свободно-радикальных реакций. Нарушение этого равновесия вследствие резкой активации СРП, сопровождающейся депрессией естественных АОС, расценивается как ОС (6, 20, 24, 38, 42). При функционировании живых систем в условиях физиологического оптимума существует про- и антиоксидантное равновесие, которое является важнейшим механизмом окислительного гомеостаза. Протекающие в организме окислительно-восстановительные процессы составляют важную часть любого звена метаболизма (22). АФК участвуют в синтезе простагландинов, лейкотриенов, метаболизме белков, липидов, НК, глюкозаминогликаны (ГАГ), регуляции проницаемости и рецепторной функции клеточных мембран (28, 45).

Однако высокая реакционная способность делает их высокотоксичными для биологических систем на всех уровнях - от молекулярного до организменного. АФК способны нарушать геномзависимые процессы, клеточную энергетику, ионный гомеостаз. СР могут вызывать необратимое ингибирование ряда ферментов за счет окисления SH-групп, инициировать образование поперечных сшивок биомолекул, что приводит к накоплению инертных полимеров (62). АФК инициируют и поддерживают процессы ПОЛ, что приводит к изменению структуры и функциональной организации клеточных мембран, изменение их проницаемости и ионному дисбалансу (63).

Известно, что ключевым событием при ОС является гиперпродукция АФК (5). Своеобразным буфером, препятствующим проявлению токсических эффектов АФК, является АОС.

Функциональная недостаточность АОС приводит к нарушению равновесия системы перекиси-антиперекиси, что проявляется увеличением концентрации продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов (ДК), МДА, ОШ) (54, 62). Одновременно снижается активность ферментного звена АОС - СОД, каталазы, ГПО, ГР (22).

ОС может быть вызван рядом причин:

.   Активацией ферментативных механизмов генерации АФК, что наблюдается при воспалительных, аутоиммунных процессах, ишемии, сопровождающихся активацией фагоцитов и переходом ксантиндегидрогеназы в оксидазную форму; в различных токсикозах, для которых характерно нарушение окислительного фосфорилирования и активация микросомального окисления с наработкой АФК; некоторых генетически обусловленных патологиях, связанных с врожденной высокой активностью ферментативных механизмов генерации СР.

.   Гиперпродукцией АФК в результате воздействия внешних прооксидантов (проникающая радиация, УФ-излучение, ультразвук, высокочастотные электромагнитные поля), способных разрывать химические связи в органических молекулах с образованием радикалов; гипероксия, загрязнение вдыхаемой газовой смеси прооксидантами (озон, окислы азота, альдегиды, СО) и пылевыми частицами, под действием которых усиливается образование АФК в легких.

.   Снижение активности механизмов АОС в результате генетических нарушений, недостатка поступления облигатных АО, нарушения синтеза ферментативных АО или недостаточной активности восстановления обратимых АО, таких как глутатион.

.   Изменениями внутренней среды организма, приводящими к интенсификации радикалообразования (увеличение содержания ионов металлов переменной валентности, концентрации перекисных соединений) или повышению доступности к окислению органических соединений (липидный состав и структура мембран и липопротеиновых комплексов), что наблюдается, в частности, при адаптации к экстремальным климатическим факторам.

Установлено, что ОС может быть причиной многих патологических состояний или их следствием. Изучение роли ОС в патогенезе позволило выделить группу так называемых свободно-радикальных болезней, список которых достаточно представителен. Это сердечнососудистые заболевания, СПИД, катаракта, ряд заболеваний, ведущих к дегенерации клеток мозга, сахарный диабет, канцерогенез, ОП и др. (22, 23, 26, 27).

Оптимизировать функционирование АОС и устранить дисбаланс ПОЛ/АОС при патологических состояниях можно, зная, какое звено (компоненты) в наибольшей степени страдает в процессе развития ОС.