Периферические механизмы висцеральных болей

 Еще Аристотель считал, что боль является сильной эмоцией. В конце XIX века физиологи впервые стали рассматривать боль как специфическое дискриминационное чувство. Гипотезу о существовании специфических болевых рецепторов в форме свободных неинкапсулированных нервных окончаний первым предложил Max von Frey (1884). Ч. Шеррингтон поддержал предположение о специфичности ноцицепции [15]. Рецепторы, реагирующие на такие «вредные» или повреждающие стимулы, были названы им ноцицепторами (от греч. nocere - повреждать и cepere - воспринимать), а активируемые ими нейронные структуры - ноцицептивной системой. Эта сенсорная система (анализатор по И.П. Павлову) осуществляет восприятие (трансдукция), проведение (трансмиссия) и обработку (модуляция, конвергенция и перцепция) болевой информации [8]. Если Ч. Шеррингтон изучал простейшие защитные двигательные реакции на боль, то в настоящее время исследуется значение боли в формировании сложного, динамического психофизиологического состояния человека, мобилизующего самые разнообразные функциональные системы, защищающие его от повреждения.

 Со времен Ч. Шеррингтона существование ноцицепторов было многократно подтверждено [19]. Были открыты специализированные кожные ноцицепторы, избирательно реагирующие на механические, химические и термальные повреждения, наряду с более распространенными полимодальными рецепторами, реагирующими на различные повреждающие стимулы. Кожные ноцицепторы характеризуются высоким порогом возбуждения, способностью к динамической активации при повреждении, отсутствием спонтанных разрядов и, что самое главное, способностью к сенситизации. Под сенситизацией понимается возрастание рецепторного ответа при повреждении (воспалении) ткани, в ряде случаев в сочетании со спонтанной активацией и снижением порога возбуждения. При развитии состояния сенситизации стимулы, которые в норме не вызывают боли, начинают восприниматься как болевые (аллодиния), а болевые стимулы - как гиперболевые.

 Большая часть исследований по иннервации внутренних органов касается функции механорецепторов, реагирующих на растяжение полых органов с помощью баллона, что в эксперименте вызывает ощущение боли. Долгое время предполагалось существование гомогенной популяции низкопороговых механорецепторов, а возникновение боли связывалось с повышением частоты и увеличением продолжительности электрофизиологических ответов со стороны отдельных нейронов при их стимуляции. Позднее было показано существование, по крайней мере, двух популяций механорецепторов: низко- и высокопороговых, способных функционировать как ноцицепторы [20].

ПИЩЕВОД

 В одной из экспериментальных работ изучались реакции активации афферентных волокон блуждающего и чревного нервов, иннервирующих нижние отделы пищевода опоссума [21]. Используя баллонную дилатацию нижних отделов пищевода, было показано наличие низко- и высокопороговых афферентов в чревном нерве, а также низкопороговых в блуждающем нерве. В этой же работе изучалась реакция афферентов на эндогенный альгоген брадикинин. Брадикинин стимулировал афферентные волокна блуждающего и чревного нервов, однако реакция волокон блуждающего нерва оказалась вторичной, т.е. возникала в ответ на мышечное сокращение. Предполагается, что низкопороговые афференты чревного и блуждающего нервов задействованы в моторике пищевода и рефлексах, а высокопороговые волокна чревного нерва - в возникновении острой боли. Кроме того, в препаратах in vitro было показано существование и других механорецепторов в пищеводе, часть из которых представлена специализированными морфологическими структурами, такими как интраганглионарные пластинчатые окончания (intraganglionic laminar endings - IGLE’s) и внутримышечные разветвления (intramuscular arrays - IMA’s). Эти нервные окончания обнаружены во всех отделах пищеварительного тракта, но более плотно они располагаются в пищеводе, желудке и дистальных отделах кишечника [22]. Пищеводные механорецепторы блуждающего нерва активируются давлением на слизистую оболочку, растяжением органа или обоими стимулами. Эти три группы механосенсоров реагируют также на большой спектр «классических» альгогенов (капсаицин, 5-гидрокситриптамин, брадикинин, стабильный аналог аденозинтрифосфата (АТФ), простагландин Е₂, соляная кислота), что свидетельствует об их полимодальной природе. В пищеводе вагусные рецепторы, реагирующие на растяжение, представлены структурами IGLE’s, которые по иммуногистохимическим данным оказались идентичны лигандзависимым ионным пуринергическим каналам Р2Х₂ и Р2Х₃ [23].

СЕРДЦЕ

 Сердце также иннервируется афферентными волокнами блуждающего и спинальных нервов, тела нейронов которых располагаются в верхнем узле блуждающего нерва (g. jugulare) и ганглиях задних корешков спинного мозга, соответственно. Спинно-мозговые афферентные волокна нередко обобщенно называют симпатическими нервами сердца, хотя, возможно, правильнее было бы обозначать их по названию крупного нерва (например, n. cardiacus inferior). Во многих исследованиях было доказано существование механо- и хемочувствительных афферентных нервных волокон, иннервирующих миокард. После установления связи кардиальных болей с ишемией миокарда были предприняты попытки обнаружить сердечные ноцицепторы, избирательно чувствительные к таким классическим альгогенам, как брадикинин [24]. В других исследованиях акцент делался на изучение центральных механизмов сердечной боли, практически нивелирующих значение специфических болевых рецепторов сердца [25]. Большинство исследователей соглашаются с тем, что ощущение кардиальной боли связано с активацией спинно-мозговых нервных волокон, в то время как значение блуждающего нерва при этом невелико. Имеются предположения, что в ряде случаев нервные импульсы, воспринимаемые как болевые, совершают в ЦНС петлю в виде повторного входа электрического импульса, аналогично входящему механизму при аритмиях. Наличием такой петли, в частности, объясняется механизм рефрактерной стенокардии и тот факт, что временное прерывание этого пути (временная симпатэктомия) приводит к длительному обезболивающему эффекту.

 Из клиники хорошо известно, что не все эпизоды ишемии являются болевыми [31], описана стенокардия без поражения коронарных артерий (кардиальный «синдром Х»). В связи с этим предполагается, что либо те афферентные волокна, которые возбуждаются при окклюзии коронарных артерий или эпикардиальной аппликации альгогенов, не вовлечены в механизмы кардиальной боли, и, следовательно, адекватной модели стенокардии просто не существует, либо центральные механизмы модулируют (подавляют) активность афферентной импульсации. Несмотря на эти положения, многие исследователи пытаются обнаружить медиаторы кардиальной боли. Ишемия, а также ионы ОН^--- и Н⁺ возбуждают спинномозговые афференты, причем ишемия способна активировать и не отвечающие на механическое воздействие («спящие») нервные волокна сердца [26]. Сведения о кислотозависимых электрических токах в сенсорных нейронах сердца косвенно подтверждают эти данные. Существуют две группы протонзависимых ионных каналов, активируемых снижением рН внеклеточной среды:

 1) кислотозависимые ионные каналы (ASIC), являющиеся частью большой группы натрий/денергин ионных каналов;

 2) ваниллоидные рецепторы, являющиеся представителями транзиторно-рецепторно потенциальных (TRP) ионных каналов [27].

 Ваниллоидный рецептор к капсаицину (TRPV₁) и ASIC-каналы обнаружены в нижнем узле блуждающего нерва (g. nodosae) и ганглиях задних корешков спинного мозга. Предполагается, что ишемия активирует каналы ASIC₃, причем другие каналы этого семейства, являясь механорецепторами, также могут участвовать в развитии кардиальных болей.

НИЖНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ

 Как и при патологии сердца, в возникновении болей при поражении дыхательных путей предполагается ведущая роль центральных модуляторных механизмов [28]. Наряду с другими органами грудной полости, легкие и бронхи иннервируются афферентными волокнами как блуждающего нерва, так и спинно-мозговых нервов. В большинстве работ изучалась роль волокон блуждающего нерва. Были идентифицированы рецепторы растяжения легочной ткани и хеморецепторы (J-рецепторы), которые активируются различными альгогенами (брадикинин, простагландины, серотонин, капсаицин) [29]. Активно изучается роль вагусных афферентов в рефлекторных механизмах кашля, в меньшей мере известны значение спинно-мозговых нервов и механизмы боли. Ингаляция раздражающих веществ, в частности паров аммиака, вызывает кашлевой рефлекс и ощущение саднения, тяжести (или боли) в грудной клетке. Бронхолегочные афференты блуждающего нерва разделяются на быстро адаптирующиеся рецепторы растяжения (RAR), медленно адаптирующиеся рецепторы растяжения (SAR) и С-волокна, являющиеся в большей мере хеморецепторами [16]. С-волокна реагируют на брадикинин, капсаицин, ионы Н⁺, причем последние два стимула воздействуют через TRPV₁- и ASIC-ионные каналы, соответственно. С-волокна считаются в настоящее время основными легочными ноцицепторами [30].

ВИСЦЕРАЛЬНАЯ ГИПЕРАЛГЕЗИЯ

 Клинические наблюдения внесли большой вклад в понимание механизмов висцеральной боли. Впервые Ritchie описал феномен гипералгезии при синдроме раздраженного кишечника (СРК) [32]. В развитии гипералгезии участвуют как центральные, так и периферические механизмы. Периферические механизмы связаны с сенситизацией нервных окончаний, а центральные - с повышенной возбудимостью («взвинчивание» или «wind-up-феномен») спинно-мозговых и супраспинальных нейронов [3, 8]. У больных синдромом раздраженного кишечника отмечалась болезненность при пальпации живота, причем эта боль легко воспроизводилась раздуванием петель сигмовидной кишки при колоноскопии. При этом фиксировалось снижение порога болевого возбуждения [32]. Позже явления гипералгезии были отмечены при баллонной дилатации других полых органов (желудок, тонкий кишечник, желчный проток, пищевод) при различных состояниях. В частности, боли в грудной клетке возникали при растяжении нижних отделов пищевода (объемом 8 мл) у 50% больных кардиалгией и практически ни у кого из здоровых лиц контрольной группы [33]. При этом на ЭКГ не отмечалось признаков ишемии миокарда, а сами боли в груди не были связаны с перистальтикой пищевода. В более позднем исследовании было показано, что орошение нижних отделов пищевода кислотой понижало болевой порог его верхних отделов и грудной стенки как у больных кардиалгией, так и у здоровых лиц [34]. Внутрипищеводная баллонная дилатация выявила сниженный порог болевой чувствительности у больных кардиалгией в сравнении со здоровыми лицами [35]. По-видимому, у больных кардиалгией, диспепсией и СРК развивается своеобразный синдром раздраженного пищеварительного тракта. Например, дилатация пищевода баллоном объемом 15 мл вызывала боли в груди у 90% больных СРК и лишь у 11% здоровых лиц [36].

 Эти клинические данные представляют собой пример висцеральной гипералгезии, обусловленной сенситизацией чувствительных рецепторов, пробуждением «спящих» ноцицепторов и повышенной возбудимостью нейронов спинного мозга. Более подробно феномен сенситизации был изучен на органах желудочно-кишечного тракта, особенно в условиях экспериментального воспаления [38]. Снижение болевого порога при растяжении в условиях воспаления, в частности было изучено на модели кишечника животных. Кроме того, эффект сенситизации болевых рецепторов желудка, мочевого пузыря и кишечника экспериментальных животных вызывался инстилляцией различных провоспалительных веществ (например, зимозана). Категория «спящих» ноцицепторов впервые была описана в коленном суставе кошки. Предполагается существование таких рецепторов и во внутренних органах. Эти рецепторы не обладают спонтанной активностью и не реагируют на механическую стимуляцию в нормальных условиях. Однако в условиях повреждения (воспаления) тканей они активируются и становятся чувствительны к механическому воздействию. По результатам микронейрографии около 15--20% С-волокон кожи человека расценивается как «молчащие» или «спящие». Предполагается, что процент «спящих» ноцицепторов во внутренних органах аналогичен, хотя возможно, что адекватный химический стимул для их активации пока не идентифицирован [37].

 Химические вещества, вызывающие сенситизацию рецепторов, активно изучаются [38]. Многие из них выделяются из поврежденных клеток или клеток, участвующих в развитии воспаления. В эту группу веществ входят амины (гистамин, серотонин), пептиды (субстанция Р, пептид ассоциированный с геном кальцитонина), кинины (брадикинин), нейротрофины и цитокины, простагландины и лейкотриены, аминокислоты (глютамат) и свободные радикалы, а также АТФ. Важную роль играет снижение рН в межклеточном пространстве. Максимальный эффект сенситизации нервных волокон был отмечен при инстилляции «коктейля» медиаторов боли, участвующих в развитии «нейрогенного воспаления», в частности серотонина, гистамина, брадикинина и ПГЕ₂ в условиях низкой рН (6,1) [39]. Вряд ли одно из веществ может быть полностью ответственно за развитие этого феномена.