Гистамин и антигистаминные средства

Кроме простагландинов и лейкотриенов в формировании ответной реакции на повреждающее воздействие важное значение имеет гистамин.

Гистамин – это биогенный амин, образуется в организме при декарбоксилировании аминокислоты L-гистидина, при участии гистидиндекарбоксилазы.

В клетках гистамин хранится в связанном состоянии в специальных гранулах. Не смотря на то, что он обнаружен в разных клетках, больше всего гистамина находится в тучных клетках и макрофагах.

В связанном состоянии гистамин биологически не активен. Однако при стимуляции клеток он может высвобождаться из депо, выходить в межклеточное пространство и оказывать влияние на окружающие клетки.

Высвобождение гистамина из тучных клеток происходит при их механическом повреждении, при взаимодействии антигена с фиксированными иммуноглобулинами Е (Ig E) на поверхности этих клеток, а также под влиянием так называемых либераторов гистамина. Это могут быть эндогенные вещества, (например низкомолекулярные пептиды, которые образуются при повреждении тканей), а также многочисленные экзогенные. К последним относятся в том числе, лекарства, особенно те из них, которые являются органическими основаниями. Среди них многие амиды, амидины, четвертичные аммониевые соединения, производные пиперидина, алкалоиды, антибиотики пептидной природы.

Большинство из упомянутых стимулов вызывают повышение содержания ионизированного Са²⁺ в цитоплазме тучных клеток, что в конечном итоге и приводит к высвобождению гистамина из депо.

Гистамин оказывает свое действие, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней:

В настоящее время идентифицировано четыре типа таких рецепторов.

Н₁ гистаминовые рецепторы. Расположены прежде всего в гладкой мускулатуре, эндотелии и нервной системе, в том числе, в ЦНС. Их активация приводит к усилению распада фосфатидилинозитолдифосфата (ФИДФ), повышению образования инозитол-3-фосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ) и повышению содержания внутриклеточного Са²⁺.

Гистамин, взаимодействуя с Н₁ рецепторами, вызывает

· Сокращение гладкой мускулатуры. Это приводит к повышению тонуса внутренних полых органов, особенно бронхов и кишечника, в меньшей степени или совсем незначительно – мочеполовых путей и матки

· Стимуляцию образования в эндотелии эндотелиального релаксирующего фактора, который, мигрируя к гладкомышечным клеткам сосудистой стенки, вызывает их расслабление, что сопровождается расширением сосудов и приводит к развитию местной гиперемии, а при системном действии – к понижению общего периферического сопротивления току крови и снижению АД, вплоть до развития коллапса.

· Сокращение эндотелиальных клеток. Это вызывает увеличение межклеточных промежутков, что ведет к повышению сосудистой проницаемости, способствует выходу жидкой части крови во внесосудистое пространство и формированию отека тканей

· Стимуляции окончаний чувствительных нервов, что сопровождается зудом и появлением болевых ощущений

· В ЦНС возбуждение Н₁ рецепторов ассоциируется с активацией ее функций.

Н₂ рецепторы расположены в слизистой желудка, миокарде, тучных клетках, мозге. При их активации повышается внутриклеточное содержание цАМФ.

Взаимодействуя с Н₂ рецепторами, гистамин вызывает:

· Усиление секреции НCl в желудке

· Повышение силы и частоты сокращений сердца

· Угнетение дегрануляции тучных клеток и уменьшение высвобождения из них биологически активных веществ, в том числе, и гистамина.

Н₃ гистаминовые рецепторы располагаются пресинаптически, прежде всего в нейронах ЦНС и нервных сплетениях кишечника. Их активация приводит к ограничению выброса нейромедиаторов, в том числе, самого гистамина, а также норэпинефрина, 5-гидрокситриптамина (серотонина), ацетилхолина.

Роль Н₄ гистаминовых рецепторов окончательно не установлена.

Сам гистамин в качестве лекарственного средства используется редко.

Его иногда применяют для оценки кислотобразующей функции желудка (вводят под кожу), для диагностики феохромоцитомы (внутривенно) и оценки реактивности бронхов (используют в виде аэрозоля). При этом всегда существует риск возникновения бронхоспазма и развития коллапса.

Ф.в.: р-р в амп. 10 мг/мл.

Более широкое применение в медицинской практике нашли антагонисты гистамина, особенно те из них, которые блокируют действие гистамина на Н₁ или Н₂ рецепторы.

Антагонисты Н₁ гистаминовых рецепторов

В настоящее время антагонисты Н₁ гистаминовых рецепторов разделяют на две группы:

· Блокаторы гистаминовых Н₁ рецепторов I поколения (дифенгидрамин, клемастин, хлоропирамин, прометазин)

· Блокаторы гистаминовых Н₁ рецепторов II поколения (терфенадин, фексофенадин, астемизол, лоратадин, деслоратадин, цетиризин, азеластин, эбастин)

Механизм действия. Блокаторы Н₁ гистаминовых рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина за связывание его с Н₁ рецепторами. Они препятствуют взаимодействию гистамина с Н₁ рецепторами и устраняют или ослабляют вызываемые гистамином повышение тонуса гладкой мускулатуры прежде всего бронхов и кишечника, вазодилатацию, повышение проницаемости капилляров, отек и зуд.

Блокируя Н₁ рецепторы, антагонисты Н₁ рецепторов могут оказывать также угнетающее влияние на ЦНС, что проявляется седативным и снотворнымм эффектами.

Последнее особенно характерно для антагонистов Н₁ рецепторов I поколения. Антагонисты Н₁ рецепторов II поколения хуже растворимы в липидах, плохо проникают через ГЭБ и не оказывают при применении в рекомендуемых дозах заметного влияния на функции ЦНС.

Помимо противогистаминного действия, большинство блокаторов Н₁ рецепторов обладают выраженными в разной степени антихолинергическими свойствами.

Многие из них имеют противорвотную активность.

Основное применение в медицине:

· Кожные проявления аллергических реакций (крапивница, аллергический ринит, коньюнктивит, сенная лихороадка)

· Зуд различного генеза (I поколения)

· Укусы насекомых

· Неглубокие ожоги

· Профилактика синдрома укачивания (I поколения)

· Пути введения: внутрь, внутримышечно, подкожно, реже – внутривенно.

· Нежелательные эффекты:

· Со стороны ЦНС – вялость, слабость, сонливость, головокружение, тремор, нарушение координации движений, головные боли

· Со стороны ЖКТ – сухость во рту, запоры

· Со стороны сердечно‒сосудистой системы ‒ понижение АД, тахикардия, аритмия

Противопоказания:

· глаукома, доброкачественная гиперплазия (аденома) предстательной железы

· во время управления автотранспортом, а также другим лицам, чья профессиональная деятельность требует повышенного внимания и координации движений

· не следует назначать беременным (некоторые проявляют тератогенное действие у животных), во время лактации, детям до 2‒6 лет

· Симптомы передозировки:

· У детей – возбуждение, беспокойство, галлюцинации, тремор, атаксия, гиперемия, гипотония, судороги

· У взрослых – вначале заторможенность, а затем перечисленные выше симптомы.

· Антигистаминные средства потенцируют действие снотворных, средств для наркоза, алкоголя.

Особенности фармакологических свойств основных представителей

Дифенгидрамин (Diphenhydramine, син. Dimedrol)

Производное этаноламина.

Типичный представитель блокаторов Н₁ гистаминовых рецепторов I поколения.

Обладает умеренно выраженной противогистаминной активностью. Оказывает седативное и антихолинергическое действие. Ослабляет проявления синдрома укачивания.

Назначают внутрь взрослым по 30‒50 мг 1‒2 раза в день, в/мыш, в/в 20‒50 мг. Продолжительность действия 4-6 часов.

Н.Э.: сонливость, слабость, головокружение, головная боль, сухость во рту, тошнота, иногда онемение слизистой оболочки полости рта.

Противопоказан при глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и лицам во время управления автотранспортом.

Ф.в.: табл. по 0,025, 0,05 и 0,1, 1% р‒р в амп. по 1 мл, супп. по 0,01.

Клемастин (Clemastine, син. Tavegyl)

Так же, как и дифенгидрамин, производное этаноламина.

По противогистаминной активности превосходит дифенгидрамин. Седативный эффект менее выражен. Продолжительность действия 10-12 часов, что по-видимому связано с интенсивным связыванием с белками плазмы крови.

Назначают внутрь по 1 мг 2 раза в день, в/мыш. по 2 мг 2‒3 раза в день

Ф.в.: табл. 0,001, 0,1% р‒р в амп. по 2 мл.

Хлоропирамин (Clorpyramine, син. Suprastine)

Производное этилендиамина.

По противогистаминной активности сходен с дифенгидрамином. В отличие от него оказывает более выраженное седативное и антихолинергическое действие.

Продолжительность эффектов одинаковая с ним – около 4‒6 часов.

Назначают внутрь во время еды по 25мг 2‒3 раза в день, в/мыш, в/в ‒ 20‒40 мг.

Ф.в.: табл. 0,025, 2% р‒р в амп. по 1мл.

Прометазин (Prometazine, син. Pipolfen, Phenergan)

Производное фенотиазина. Один из первых блокаторов гистаминовых Н₁ рецепторов внедренных в медицинскую практику. Обладает выраженной противогистаминной активностью, а также проявляет выраженное седативное, антимускариновое и противорвотное действие.

Назначают внутрь,в/мыш в/в по 12,5‒50 мг, при необходимости повторно каждые 4‒6 часов.

Ф.в.: драже 0,025, 0,05, 2,5% р‒р в амп. по 2 мл.