Противовоспалительные средства, блокирующие циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты

К ним относятся вещества, различные по своей структуре, но все они, в отличие от глюкокортикоидов, являются нестероидными соединениями. В связи с чем эта группа противовоспалительных веществ получила название НПВС – нестероидные противовоспалительные средства.

Механизм действия

Наиболее существенным в механизме действия НПВС является ингибирование ими циклооксигеназ.

В настоящее время идентифицированы две формы этого фермента: циклооксигеназа первого типа и циклооксигеназа второго типа (ЦОГ-1 и ЦОГ-2 соответственно).

ЦОГ-2 обнаружена в лейкоцитах, макрофагах и других клетках, участвующих в формировании воспалительной реакции. В норме ее содержание минимально. Однако при повреждении тканей, под влиянием цитокинов и других сигнальных молекул, ее активность повышается, что обеспечивает образование простагландинов, ответственных за многие из проявлений воспалительной реакции.

ЦОГ-1 присутствует в клетках слизистой желудка, почках, эндотелии сосудов. Эта изоформа фермента является конститутивной. Она необходима для обеспечения нормальных физиологических функций в тканях этих органов. Правда в некоторых областях головного мозга, юкстагломерулярных клетках роль конститутивной выполняет ЦОГ-2.

Большинство НПВС ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 неизбирательно, хотя в настоящее время созданы и селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Эффекты нестероидных противовоспалительных средств

Большинство НПВС вызывают развитие противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего эффектов.

Противовоспалительное действие является результатом угнетения синтеза простагландинов главным образом в очаге воспаления. Это приводит к ослаблению прежде всего таких проявлений воспаления как гиперемия и отек.

Механизм анальгетического действия НПВС также связывают с угнетающим влиянием этих веществ на синтез простагландинов.

Простагландины вызывают гипералгезию – повышение чувствительности ноцицепторов к альгогенным факторам в очаге воспаления. НПВС, угнетая синтез простагландинов, с одной стороны, угнетают воспаление и уменьшают число таких факторов, с другой – нормализуют повышенную чувствительность нервных окончаний к воздействию подобного рода веществ:

Это периферический компонент анальгетического действия НПВС. Он является главным в механизме их анальгетического действия.

Однако НПВС нарушают, по-видимому, и центральные механизмы формирования ощущений боли. Это их действие, как полагают, связано с нарушением синтеза простагландинов в ЦНС, куда эти вещества хорошо проникают.

Жаропонижающее действие проявляется понижением повышенной температуры тела до нормы. Снижение температуры происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Этот эффект связан с угнетением синтеза простагландинов в гипоталамусе и ослаблением их влияния на центр терморегуляции. Изоформой фермента, представленного в этой области мозга является ЦОГ-2.

Основные показания к назначению нестероидных противовоспалительных средств

q Заболевания опорно-двигательного аппарата (мышц, связок, суставов) воспалительной природы: ревматоидный артрит и другие артриты, бурситы, тендовагиниты и т.п.

q Травмы мягких тканей (мышц), связок, суставов

q Боли умеренной и средней интенсивности, связанные с перечисленными выше обстоятельствами, а также при дисменорее, в послеоперационном периоде и некоторые другие

q Лихорадка

Нежелательные эффекты

· Как правило, многочисленные

· Со стороны ЖКТ

· Самым частым является ульцерогенное действие. Блокада синтеза простагландинов клетками слизистой желудка приводит к уменьшению продукции слизи и НСО₃^- и увеличению выделения НСl. Это в совокупности способствует проявлению повреждающего действия НСl на слизистую и приводит к образованию язвенных дефектов.

· НПВС вызывают также тошноту, рвоту, боли в животе, диарею в результате, в том числе, прямого повреждающего действия на слизистые ЖКТ.

· Нарушают функции печени.

· Система крови

· НПВС угнетают синтез тромбоксана и таким образом подавляют агрегацию тромбоцитов. Это способствует появлению геморрагических осложнений.

· Имеет место также угнетение кроветворения, что может приводить к лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитозу, вплоть до апластической анемии.

· Почки

· Простагландины играют важную роль в обеспечении адекватного почечного кровотока. Нарушение их биосинтеза под влиянием НПВС может приводить к нарушению фильтрационной способности почек и вызвать почечную недостаточность.

· ЦНС

· Головная боль, головокружение, бессонница, депрессия, галлюцинации.

· Реакции гиперчувствительности

· «Аспириновая астма» или синдром Видаля (удушье, полипоз слизистой носа, ринит, крапивница, отек гортани). Полагают, что развитие этого осложнения связано с усилением липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и увеличения образования и действия лейкотриенов.

· Противопоказания к назначению НПВС

· Гиперчувствительность

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

· Состояния, сопровождающиеся снижением свертывания крови и нарушениями гемопоэза

· Заболевания печени

· Осторожность следует соблюдать при назначении детям, а также беременным, особенно в последнем триместре, в связи со стимуляцией преждевременного закрытия артериального протока и замедлением наступления родов (простагландины, как известно, стимулируют родовую активность).

Классификация нестероидных противовоспалительных средств

I.Неселективные ингибиторы циклооксигеназы:

1. производные салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая, дифлунисал)

2. производные пиразолидиндиона (фенилбутазон)

3. производные индола (индолуксусной кислоты) (индометацин, сулиндак)

4. производные гетероарилуксусной (пропионовой) кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен)

5. произволные антраниловой кислоты (кислота мефенамовая)

6. производные арилуксусной кислоты (диклофенак, кеторолак)

7. производные энолиевых кислот/оксикамы (пироксикам, теноксикам)

II.Ингибиторы преимущественно ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, набуметон)

III.Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб)

IV.Анальгетики-антипиретики со слабым противовоспалительным действием

1. производные парааминофенола (парацетамол)

2. производные пиразолона (метамизол)