Лекарственные средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток

К этой группе лекарственных средств относятся:

· Кромолин-натрий

· Недокромил

· Кетотифен

Тучные клетки содержат не только гистамин, но и другие биологически активные вещества, в том числе медиаторы аллергических реакций (лейкотриены и др.). Их высвобождение может происходить при механическом повреждении тучных клеток, при взаимодействии антигенов с фиксированными иммуноглобуллинами Е на поверхности этих клеток, а также под влиянием эндогенных веществ (например, низкомолекулярных пептидов, которые образуются при повреждении тканей) и экзогенных веществ, в том числе многих лекарств.

Кромолин-натрий (Cromolin-sodium, син. Intal)

Производное хромоглициевой кислоты.

Тормозит проникновение ионов Са ²⁺в тучные клетки и подавляет их дегрануляцию и таким образом ограничивает действие гистамина, лейкотриенов и других подобного рода медиаторов воспаления и аллергии.

Применение:

· для профилактики приступов бронхиальной астмы (уменьшает частоту приступов) Назначается в виде ингаляций по 2 спрей‒дозе 4 раза в день.

· Может быть использован при аллергическом рините (уменьшает гиперемию, отек и выделение слизи). Назначается интраназально по 1 спрей‒дозе в каждое носовое отверстие 4‒6 раз в день

· при желудочно‒кишечной аллергии (нормализует стул). Вводится внутрь по 200 мг 4 раза в день, капсулу следует предварительно растворить в 200 мл дистиллированной воды.

Н.Э.: в основном связаны с местным действием, так как кромолин плохо всасывается из мест введения. При ингаляции в бронхи может спровоцировать бронхоспазм. Этот эффект предупреждается предварительной ингаляцией b₂-адреномиметиков.

Ф.в.: порошок для ингаляций в капс. по 0,02, 1% и 2% р‒ры для ингаляций в амп. по 2 и 10 мл, дозируемый аэрозольный ингалятор 112 и 200 доз (5 и 10 мг/1 доза), 2% спрей для интраназального введения во флак по 15 мл, капс. для приема внутрь по 0,1.

Недокромил‒натрий (Nedocromil‒sodium, син. Tilade)

Подобно кромолину ингибирует проникновение ионов кальция в тучные клетки, подавляет их дегрануляцию и тормозит, таким образом выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления.

Используется для профилактики приступов бронхиальной астмы. Назначается ингаляционным путем по 2 ингаляции 4 раза в день. Часть ингалируемой дозы недокромила может абсорбироваться в системный кровоток и в неизмененном виде выделиться с мочой.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 56, 82 и 112 доз (2 мг/1 доза).

Кетотифен (Ketotifen, син. Zaditen)

Относится к антигистаминным веществам, являясь антагонистом Н₁ гистаминовых рецепторов. Антигистаминные средства при лечении бронхиальной астмы не используются и, как считают, их применение в любых целях нежелательно у больных с бронхиальной астмой. Кетотифен в этом смысле является исключением: его основное применение – профилактика приступов бронхиальной астмы. Это объясняется тем, что помимо эффектов, характерных для антигистаминных средств (антигистаминового, седативного и антимускаринового), кетотифен действует еще как стабилизатор мембран тучных клеток, тормозя их дегрануляцию. Таким образом он блокирует высвобождение гистамина и лейкотриенов – медиаторов аллергии и снимает аллергический механизм бронхоконстрикции. Клинически значимый эффект развивается медленно – спустя несколько недель от начала лечения.

Назначают внутрь по1‒2 мг 2 раза в день во время еды.

Н.Э.: сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела.

Ф.в.: табл. и капс. по 0,001, 0,02% сироп во флак. по 100 и 200 мл.

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНИТЕТ

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА

Это лекарственные средства, которые используются для подавления нежелательного иммунного ответа.

С такой целью в настоящее время в клинической практике используют:

· циклоспорин и такролимус

· глюкокортикоиды

· цитотоксические вещества

· препараты антител

Циклоспорин (Cyclosporine, син. Sandimmune, Consupren)

Природное вещество. Циклический пептид, содержащий 11 аминокислотных остатков, выделенный из микроскопических грибков Tolypocladium inflatum Gams.

Подавляет начальные этапы формирования иммунного ответа. Нарушает продукцию Т-хелперами (лимфоцитами, несущими CD4+ антиген) цитокинов (IL-2, 3, 4, GM-CSF, TNF, IFN g), которые необходимы для дальнейшей пролиферации клеток-участниц иммунного ответа.

Циклоспорин связывается со специфическим цитоплазматическим рецепторным белком (циклофиллином). Образующийся комплекс ингибирует цитоплазматическую фосфатазу Т-хелперов (кальцинейрин) и нарушает дефосфорилирование и, таким образом, препятствует активации, специфического для Т-клеток, фактора транскрипции, что блокирует экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов.

Используется для подавления иммунного ответа при трансплантации органов: почек, сердца, печени, пересадке костного мозга, а также может быть использован при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся или вызванных активацией Т-клеток (увеиты, болезнь Бехчета, болезнь Крона, псориаз).

Назначают внутрь. Начальная доза составляет 10‒15 мг/кг ежедневно, с последующим снижением до поддерживающей дозы 3‒10 мг/кг в сутки. При пересадке органов начинают с внутривенного введения (за 4‒12 часов до трансплантации, и в последующие 10‒14 дней).

Биодоступность циклоспорина при энтеральном введении приблизительно 50%. Период полувыведения около 6 часов. В крови находится в основном в связанном с эритроцитами и липопротеинами состоянии. Метаболизируется в печени и выделяется с желчью, в связи с чем, при выраженных заболеваниях печени может кумулировать. Некоторые метаболиты также обладают иммунодепрессивными свойствами.

Н.Э.: нефро- и гепатотоксичность, тошнота, рвота, анорексия, гиперплазия десен, гипертензия, гиперкалиемия, гиперурикемия.тромбоцитопения, анемия, повышение риска инфекций.

Ф.в.: капс. 0,025, 0,05 и 0,1, 5% р‒р для в/в инфузий в амп. по 1 и 5 мл.

Такролимус (Tacrolimus, син. Prograf, FK 506)

Макролидный антибиотик, выделенный из культуральной среды Streptomyces tsukubaensis.

Действует подобно циклоспорину: связывается со специфическим цитозольным белком-рецептором, ингибирует фосфатазную активность кальцинейрина и нарушает, таким образом, активацию специфического для Т-хелперов фактора транскрипции, что приводит к блокаде экспрессии генов, кодирующих синтез цитокинов.

По активности приблизительно в 100 раз более активен, чем циклоспорин.

Используется для предупреждения отторжения трансплантанта при пересадке органов, в частности, печени, а также почек и сердца.

Назначают внутривенно (25-50 мкг/кг в день) и внутрь (150-200 мкг/кг в день).

При приеме внутрь биодоступность подвержена значительным колебаниям (от 6 до 56%). Метаболизируется в печени, около 1% вещества экскретируется в неизмененном состоянии.

Н.Э. сходные с таковыми циклоспорина. Основной проблемой при применении такролимуса является нефротоксичность. Возможны проявления нейротоксичности (головная боль, тремор, бессонница), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), гипертензия, а также метаболические нарушения (гиперкалиемия, гипомагнийемия, гипергликемия). При длительном применении – осложнения, связанные с ослаблением иммунитета (обострение скрытых инфекций, появление опухолей и т.п.).

Ф.в.: капс. по 0,001 и 0,005, 0,5% р‒р для инъекций.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды также нарушают митогенстимулированную пролиферацию Т-клеток.

Показано, что ген, кодирующий синтез IL-2,содержит участок связывания комплекса глюкокортикоид-цитозольный рецептор и таким образом глюкокортикоиды блокируют транскрипцию этого гена.

Кроме этого, глюкокортикоиды подавляют миграцию клеток, участвующих в иммунном ответе, а также оказывают противовоспалительное действие.

Используются совместно с другими иммунодепрессивными средствами для предупреждения отторжения трансплантанта. Обычно это требует назначения больших доз глюкокортикоидов (100 мг и более в перерасчете на преднизолон).

В более низких дозах их применяют для предотвращения реакции «трансплантант против хозяина» при перасадке костного мозга.

Глюкокортикоиды используются также для профилактики аллергических реакций при применении антилимфоцитарных сывороток и препаратов моноклональных антител, а также лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний.

Наиболее часто используемым для таких целей глюкокортикоидном средством является преднизолон.

Преднизолон (Prednisolone)

Синтетический глюкокортикостероид. По глюкокортикоидной активности превосходит природный гормон кортизол: 5 мг преднизолона эквивалентно 20 мг гидрокортизона. По минералокортикоидной активности уступает ему, в связи с чем, реже вызывает появление отеков и гипертензию.

Ф.в.: табл. 0,005, мазь, а также, в виде гемисукцината, в амп. по 0,025 для в/в или в/мыш. введения.

Н.Э.: изъязвление ЖКТ, перераспределение жира, остеопороз, миопатия, гирсутизм, акне, стрие, нарушения со стороны ЦНС, гипергликемия, гипертензия, атрофия коры надпочечников, подавления иммунитета и осложнения, связанные с подавлением иммунитета.

Цитотоксические вещества

Азатиоприн (Azathioprine, син. Imuran)

Иммунодепрессивное цитотоксическое средство.

В организме превращается в антиметаболит пуринов 6-меркаптопурин, который, после превращения в соответствующий нуклеотид (6-тиоинозин-5-фосфат), блокирует ферменты участвующие, в том числе, в синтезе ДНК и, таким образом, нарушает деление клеток.

Препятствуя пролиферации лимфоидных клеток, подавляет формирование иммунного ответа и понижает иммунологическую реактивность.

В большей степени влияет на Т-лимфоциты, чем на В-клетки.

Используется для подавления отторжения трансплантанта при пересадке почек и при аутоиммунных заболеваниях в случае неэффективности других средств.

Назначают внутрь: при трансплантации органов и тканей из расчета 4 мг/кг в день в 2‒3 приема, по другим показаниям – 1,5‒2 мг/кг в сутки в 1‒2 приема.

Н.Э.: угнетение гемопоэза, лейкопения, тошнота, рвота, анорексия, токсический гепатит.

Ф.в.: табл. 0,05.

Микофенолат мофетила (Mycophenolate mofetil, син. Cellcept)

Морфолинэтиловый эфир микофенолевой кислоты.

Действие связывают с микофенолевой кислотой, высвобождающейся при гидролизе исходного вещества в ЖКТ.

Микофенолевая кислота является сильным ингибитором инозин-монофосфат дегидрогеназы – ключевого фермента в синтезе пуринов de novo. Угнетение активности этого фермента приводит к нарушению образования гуанозинмонофосфата и, таким образом, к появлению дефицита пуриновых нуклеотидов в клетках. Особенно чувствительны к действию микофенолевой кислоты лимфоциты, которые, в отличие от большинства других клеток, практически не имеют других метаболических путей для синтеза пуринов de novo.

Микофенолат мофетила подавляет пролиферацию лимфоцитов и образование антител В-клетками. Он также ингибирует миграцию лейкоцитов в очаги воспаления.

Используется для предотвращения отторжения трансплантанта при пересадке почек.

Назначают внутрь в дозе 1,0 2 раза в день в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.

Биодоступность микофенолевой кислоты высокая. В крови на 95% находится в связанном состоянии. Метаболизируется, коньюгируя с глюкуроновой кислотой. Образующиеся глюкурониды выводятся через почки и могут накапливаться в период непосредственно после трансплантации этого органа, в связи с первоначальной недостаточностью выделительной функции трансплантированной почки.

Н.Э.: угнетение функций костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), поражение слизистых ЖКТ (стоматит, гастрит, энтерит), желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность, а также, обусловленные снижением иммунитета, повышение риска инфекционных и опухолевых заболеваний, особенно при длительном применении.

Ф.в.: табл. по 0,05.

Циклофосфамид (Cyclophosphamide, син. Endoxan, Cyclophosphan)

Относится к производным азотистого иприта.

Является пролекарством. В организме превращается в цитотоксический продукт, который взаимодействует (алкилирует) ДНК, что приводит к образованию поперечных связей между нитями ДНК или между отдельными витками в пределах одной нити, и вызывает нарушение репликации и транскрипции и приводит к цитотоксическому действию и нарушению деления клеток.

Циклофосфамид нарушает пролиферацию Т и В лимфоцитов, хотя последствия оказываются более тяжелыми для В-клеток, возможно из-за того, что скорость их восстановления более медленная.

Циклофосфамид в больших дозах (более 120 мг/кг в/в) может быть использован в качестве иммунодепрессивного средства при пересадке костного мозга.

В малых дозах (1‒5 мг/кг в день) применяется при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и т.п.

Н.Э.: угнетение функций красного костного мозга, геморрагический цистит (из-за образования при метаболизме, выделяющегося с мочой, акролеина) и аллопеция.

Ф.в.: табл. по 0,05, порошок для инъекций во флак.по 0,1 и 0,2.

Метотрексат (Methotrexate, син. Trixilem)

Цитотоксическое средство.

Антиметаболит фолиевой кислоты.

Блокирует фермент дигидрофолат редуктазу и предотвращает восстановление дигидрофолиевой кислоты (ДГФК) в тетрагидрофолиевую (ТГФК). Это приводит к нарушению образования тимидина (dTMP) и таким образом, деления клеток.

Метотрексат применяют при тяжелом ревматоидном артрите, если другие средства не эффективны, а азатиоприн не может быть использован из-за непереносимости.

Назначают внутрь по 5‒15 мг/м² 1‒2 раза в неделю.

Н.Э.: на первый план при применении метотрексата в качестве иммунодепрессанта выходит гепатотоксичность.

Ф.в.: табл. 0,0025, 0,005 и 0,01, порошок для инъекций во флак. по 0,005, 0,02, 0,05 и 0,1, 2,5% р‒р для инъекций в амп по 1 и 2 мл и флак. по 20 мл.