Регуляция системы гемостаза.

Выделяется 4 уровня системы гемостаза:

-молекулярный
-клеточный
-органный
-нервно-гуморальный

Молекулярный уровень – предполагает поддержание гемостатического баланса отдельных факторов, влияющих на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, свертывание крови и фибринолиз. Избыток фактора, возникающий по той или иной причине в организме, должен быть в кратчайшие сроки ликвидирован.

Молекулярный уровень регуляции может осуществлять иммунная система с помощью образования антител к активированным факторам свертывания крови и фибринолиза – IIa, Xa, ТАП и другим

Клеточный уровень – обусловлен тем, что клетки, продуцирующие факторы свертывания и фибринолиза, должны нести на себе рецепторы к активированным факторам или продуктам их распада.

Клеточный уровень регуляции системы гемостаза, например, частично обеспечивается за счет «пристеночного» фибринолиза, возникающего при отложении фибрина на эндотелии сосудистой стенки.

Органный уровень регуляции – обеспечивает оптимальные условия функционирования системы гемостаза в различных участках сосудистого русла.

Органный уровень основан на том, что кровь, проходя через те или иные органы (например, головной мозг, мышцы конечности, почки) насыщается дополнительными факторами свертывания крови и фибринолиза, которые могут продуцироваться в них.

Нервно-гуморальная регуляция контролирует состояние системы гемостаза от молекулярного до органного уровня, обеспечивая целостность реакций на уровне организма и осуществляется это, главным образом, через симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы.

Существует корковая (условно-рефлекторная) регуляция системы гемостаза. Имеются данные о возможности выработки условных рефлексов как на ускорение, так и, особенно, на замедление свертывания крови вплоть до кровоточивости (кровавые слезы)

Отдельные образования центральной нервной системы (мозжечок, таламус, гипоталамус) принимают участие в регуляции, как активации, так и торможения функции системы гемостаза. Эфферентным звеном всех этих нервных механизмов регуляции системы гемостаза являются симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы.

В ходе исследований при возбуждении парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (раздражение блуждающего нерва, введении ацетилхолни, пилокарипина) наблюдалось ускорение свертывания крови и активация фибринолиза и в этих условиях происходит выброс из сосудистой стенки тромбопластина и ТАП. Более того, препараты, суживающие и расширяющие (вазоконстрикторы и вазодилятаторы) кровеносные сосуды вызывают со стороны свертывания крови и фибринолиза однотипный ответ – освобождение тканевого фактора и ТАП. Это свидетельствует о том, что сосудистая стенка является эфферентным регулятором свертывания крови и фибринолиза.

Гуморальный механизм регуляции гемостаза – это действие гормонов, медиаторов, витаминов и других веществ.
-гормоны надпочечников (кортикостероиды, адреналин)
-гипофиза (АКТГ, СТГ)
-щитовидной (тироксин), паращитовидной (паратгормон) в основном активируют свертывание крови

Медиаторы:- норадреналин и ацетилхолин

Витамины – имеют разное отношение к процессу гемостаза:
- Витамин «А» – угнетает свертывание и активирует фибринолиз.
-Витамин «Е» – усиливает свертывание крови и тормозит фибринолиз.
- Витамин «РР» (никотиновая кислота) ускоряет свертывание крови и повышает фибринолиз. Витамин -«В₁₂» – усиливает свертывание крови и ингибирует фибринолиз. Витамин «С» – усиливает свертывание крови.

24. Нарушения системы гемостаза. Гемофилии. Тромбоцитопатии. Тромбоцитопении. Тромбоцитопенией называется состояние, для которого характерно уменьшение содержания тромбоцитов в крови менее 150•109/л, хотя клинически гипокоагуляция в виде геморрагий (кровотечений) оказывается при количестве тромбоцитов ниже 70•109/л. Все тромбоцитопении делятся на врожденные и приобретенные. Врожденные тромбоцитопатии, как правило, сопровождаются патологией тромбоцитов. Возникает при поражении костного мозга химическими веществами и медикаментами, способными подавлять кроветворение (сульфамиды), при лейкозах и метастазах опухолей в костный мозг, при радиоактивном облучении, тяжелых инфекциях, уремии, гипотиреозе, дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты.

Приобретенные тромбоцитопении могут вызываться 3 группами факторов: недостаточное образование тромбоцитов, усиленный распад и усиленное использование (при тромбозе и ДВС-синдроме).Характеризуются быстрым разрушением тромбоцитов, которое может возникать при спленомегалии, механическом разрушении. Однако, большинство из них является следствием иммунного повреждения (так называемые гетеро- и аутоиммунные тромбоцитопении).

Гетероимунные тромбоцитопении чаще возникают у детей. Механизм разрушения тромбоцитов заключается в образовании антител к собственным тромбоцитов пациента, вследствие изменения антигенной строения оболочки тромбоцитов. Данное явление провоцируется изменением антигенной структуры тромбоцитов при оседании вирусов (краснухи, оспы, аденовирусов), гаптенов медикаментозного происхождения (хинидин, сульфаниламиды, рифампицин), вакцин. Клиническое течение благоприятное и при устранении причины наступает полное выздоровление.

Тяжелее протекает аутоиммунная тромбоцитопения, причиной которой считается отсутствие иммунной толерантности к антигенам собственных тромбоцитов. Провоцирующими моментами являются лекарства, вирусы, бактерии. Ярким примером такой патологии является аутоиммунная хроническая тромбоцитопеническая пурпура (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа). Для данного заболевания характерно, что на поверхности тромбоцитов количество Ig G увеличивается в 10 раз, а основным местом синтеза Ig G является селезенка.

К иммунным тромбоцитопениям принадлежит также аллергическая тромбоцитопения, вызываемая лекарствами. Тромбоциты разрушаются: а) антителами к комплексу "медикамент - мембрана тромбоцита", которые направлены непосредственно на мембрану тромбоцита; б) циркулирующими иммунными комплексами ("вирус - антитело" или "медикамент - антитело), которые не направлены непосредственно на мембрану тромбоцита, но фиксируются на ней имуноглобулиновым фрагментом и разрушают ее. Среди других тромбоцитопений иммунного генеза можно назвать тромбоцитопению новорожденных, когда антитромбоцитарные антитела матери переходят через плацентарный барьер к плоду, а также тромбоцитопении при хроническом лимфолейкозе, гипертиреозе, синдроме Эванса (сочетаются тромбоцитопения и аутоиммунная гемолитическая анемия), системной красной волчанке.

Некоторые тромбоцитопении развиваются по неиммунному механизму. Совместный их признак – уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов. Важнейшие из них:

а) Тромбоцитопения при синдроме Вискота-Олдрича (сочетается с экземой и рецидивирующими инфекциями, чаще отитом). Болезнь передается рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. Такие мальчики погибают, не доживая до 6-летнего возраста, от инфекций, геморрагий или злокачественных новообразований.

б) Тромбоцитопения при грамм отрицательном сепсисе. При данных условиях эндотоксины повреждают эндотелиальный покров во многих участках крупных сосудов и обнажают субэндотелиальные структуры. На их покрытие нужны тромбоциты, они расходуются в больших количествах, поэтому содержание в крови этих клеток снижается.

в) Тромбоцитопения при уремически-гемолитическом синдроме Гассера, сочетающаяся с анемией (результат гемолиза) и почечной недостаточностью. Тромбоцитопения обусловленная потреблением тромбоцитов в процессе формирования множественных тромбов. Уремически-гемолитический синдром возникает после гастроэнтерита или после непродолжительной лихорадки.

г) Тромбоцитопения, вызванная экстракорпоральным кровообращением. Тромбоциты имеют свойство оседать на любых поверхностях, за исключением эндотелия, который активно защищается от них с помощью простациклина. Постепенно мембраны аппарата экстракорпорального кровообращения покрываются тромбоцитами. Это явление не удается предупредить ни с помощью биосовместимых материалов, ни с помощью гепарина.

д) Алкогольная тромбоцитопения возникает после употребления этанола в больших дозах.

е) Тромбоцитопения при спленомегалии (связана с депонированием большого количества тромбоцитов, которые исключаются из кровотока).

Тромбоцитопатия - все нарушения гемостаза, возникающие вследствие качественной неполноценности или дисфункции тромбоцитов и характеризуются нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, появлением кровоточивости тканей и органов. Тромбоцитопатии составляют значительную группу геморрагических диатезов. С ними связано большинство геморрагий микроциркуляторного типа (петехии, экхимозы, носовые кровотечения, меноррагии). Функциональная неполноценность тромбоцитов проявляется нарушением основных свойств – способности к адгезии и агрегации. Используя функциональную классификацию можно все наследственные тромбоцитопатии разделить на следующие группы:

1. Без нарушения реакции высвобождения гранул (примером является тромбастения Гланцмана-Негели, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу). Это тяжелый геморрагический диатез, похожий на тромбоцитопению, хотя количество тромбоцитов нормальное. Способность тромбоцитов к взаимным контактам теряется из-за отсутствия в их мембране специфических глюкопротеинов 2в и 3а. Патогенез гипокоагуляции сводится к нарушению взаимодействия тромбоцитов с фибриногеном, в результате чего не происходит также их агрегация. Клинические признаки – петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения. Последние могут быть смертельными.

2. С нарушением реакции высвобождения гранул. Такой вид патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина данного расстройства – нарушение активности циклоксигеназы и слабая активность контрактильных белков в тромбоцитах. В патогенезе гипокоагуляции доминирует отсутствие агрегации тромбоцитов при взаимодействии с коллагеном, а также отсутствует высвобождение гранул. Основные клинические признаки – петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения.

3. С нарушением накопления и высвобождения содержимого гранул. Данная группа нарушений представлена болезнью Херджманського-Пудлака, передаваемой по аутосомно-рецессивному типу. Причина ее развития заключается в нарушении накопления плотных гранул (содержат АДФ, адреналин, серотонин, Са2+). Патогенез гипокоагуляции – отсутствует агрегация при взаимодействии с коллагеном, отсутствует высвобождение содержимого гранул, в результате чего возникают петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения.

4. Нарушение адгезии и агрегации тромбоцитов. К данной группе тромбоцитопатий принадлежит синдром Виллебранда-Юргенса (аутосомно-рецессивное заболевание). Вызвана данная патология наследственным дефицитом фактора Виллебранда. Другое заболевание из этой группы патологий – болезнь Бернара-Сулье (аутосомно-рецессивное заболевание). Гипокоагуляция вызвана отсутствием глюкопротеина 1 на мембранах тромбоцитов. Патогенез гипокоагуляции сводится к нарушению взаимодействия тромбоцитов с факторами Виллебранда, факторами V и ХІ. Вследствие такого нарушения возникают капиллярные кровотечения, которые являются особо опасными при половом созревания или родах.

5. Дефицит и сниженная доступность фактора 3 тромбоцитов представлена болезнью, которая называется тромбоцитопатией Боуе и Оуэна. Ее причиной является дефицит фактора 3 тромбоцитов. В патогенезе доминирует отсутствие взаимодействия тромбоцитов с прокоагулянтами. Клинические признаки аналогичны: петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения.

6. Тромбоцитопатии сочетаны с другими наследственными аномалиями. Данная группа представлена синдромом Вискота-Олдриджа, причиной которого является дефицит в тромбоцитах плотных гранул (содержат АДФ, серотонин, адреналин, Са2+) и альфа-гранул (содержат бета-тромбоглобулин, фибриноген, фибронектин, ростовой фактор). Патогенез данного заболевания предусматривает пониженную адгезию и агрегацию тромбоцитов и нарушение высвобождения гранул. Клинические признаки, то есть геморрагический синдром, появляется рано (в раннем детском возрасте). Синдром, который идентифицируется как иммунодефицит, часто завершается смертью пациентов вследствие смертельных кровотечений.

Встречаются и приобретенные формы нарушения адгезии тромбоцитов, когда их мембрана покрывается тонким молекулярным слоем, который формирует своеобразный экран между рецепторами мембраны тромбоцитов и фактором Виллебранда на стенке сосудов. Патология такого типа обнаружена:

• при лейкозах (тромбоциты имеют мало гранул из-за ускоренного отшнуровкой, что вызывает пониженную адгезию и агрегацію);

• при накоплении Ig М (это вызывает повреждение рецепторов иммунными комплексами, нарушение взаимодействия тромбоцитов с прокоагулянты, характерное для иммунных заболеваний);

• при гиповитаминозе В12 (при данных условиях нарушается высвобождение гранул);

• при применении определенной группы медикаментов:

1. Ингибиторы образования тромбоксана А2 (стероидные противовоспалительные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты).

2. Стимуляторы образования и активности цАМФ (папаверин, эуфиллин, анаболические стероиды);

3. Антагонисты ионов Са (верапамил, коринфар);

4. Другие (при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденштрёма, длительном введении полусинтетических пенициллинов при лечении септического эндокардита).

Термин «гемофилия» может использоваться как для определения любого дефицита плазменных факторов свертывания крови, так и более узко - для наименования заболеваний, обусловленных наследственными нарушениями коагуляционного гемостаза, перебегая с понижением свертываемости крови. Среди коагулопатиях наследственного генеза чаще встречается дефицит ф. VIII (гемофилия А) и ф. ИХ (гемофилия В). Реже наблюдается наследственный дефицит ф. VII (гипопроконвертинемия), который может не проявляться эпизодами кровоточивости в анамнезе, но манифестировать тяжелыми кровотечениями в послеоперационном периоде.

Гемофилии А и В, обусловленные наследственным дефицитом или молекулярными аномалиями VIII и IX факторов свертывания, передаются по рецессивному типу. Ген гемофилии локализован в Х-хромосоме, в связи с чем женщины являются кондукторами этого заболевания, но не страдают кровоточивостью, так как при наличии второй нормальной Х-хромосомы активность факторов (VIII и IX) в них снижена в среднем вдвое, по сравнению с нормальными величинами. Крайнее редко встречается аутосомно-доминантные формы гемофилии А, в том числе и у женщин - "женская гемофилия".

При всех распространенных формах наследственных дефицитов факторов свертывания крови (гемофилии А, В, С, болезнь Виллебранда) имеет место изолированное нарушение первой фазы внутреннего механизма свертывания крови. При дефиците ф. VII - нарушен внешний механизм формирования протромбиназнои активности. В основе прогрессирования гемофилических артропатией лежит развитие синовиитов, связанных с геморрагическим пропитыванием синовии, поверхностных хрящей с последующим гемосидероза. Согласно современным представлениям гемосидероз является важным фактором деструктивно склеротических изменений в синовиальной оболочке, хрящах и суставных поверхностях костей.

Спонтанные гемофилии наблюдаются при уровне антигемофильного фактора ниже 5%, тогда как при концентрации выше 5% регистрируются лишь посттравматические и послеоперационные кровотечения, которые могут быть достаточно обильными, не только при тяжелых, но и при "легких" формах болезни и при отсутствии заместительной терапии приводит к летальному исходу.

25. Показатели свёртывающей и антисвёртывающей систем. Свертывающая система крови – это одна из наиболее важных защитных систем организма, которая обеспечивает сохранность крови в сосудистой системе, а также предотвращает гибель организма от кровопотери при нарушении целостности сосудов при травме.Науке на современном этапе ее развития известно, что в остановке кровотечения принимают участие два механизма:

• Клеточный, или сосудисто-тромбоцитарный.

• Плазменный, коагуляционный.

Следует иметь в виду, что деление реакций гемостаза на клеточный и плазменный является условным, т. к. два этих механизма свертывающей системы неразрывно связаны и отдельно друг от друга функционировать не могут.Процесс свертывания крови осуществляется при многостадийном взаимодействии плазменных белков на фосфолипидных мембранах, именуемых факторами свертывания крови. Эти факторы обозначаются римскими цифрами. В случае же их перехода в активированную форму к номеру фактора добавляют маленькую букву «а».

Чтобы как следует разобраться, необходимо знать, что же входит в состав этих факторов.

Их всего 12:

I – фибриноген. Его синтез происходит в печени, а также в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и других клетках ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение фибриногена происходит в легких под действием специального фермента – фибриногеназы. В норме в плазме содержится 2–4 г/л. Минимальное же количество, необходимое для гемостаза, составляет всего 0,8 г/л.

II – протромбин. Протромбин образуется в печени с помощью витамина К. При эндогенном или экзогенном дефиците витамина К происходит снижение количества протромбина или же нарушается его функциональность. Это ведет к образованию неполноценного протромбина. В плазме его содержится всего 0,1 г/л, но скорость свертывания крови нарушается только при снижении протромбина до 40 % от нормы и ниже.

III – тканевой тромбопластин. Это не что иное как термостабильный липопротеид, который содержится во многих органах (в легких, мозге, сердце, почках, печени и скелетных мышцах). Особенностью тканевого тромбопластина является то, что он находится в тканях не в активном состоянии, а лишь в роли предшественника – протромбопластина.

Тканевой тромбопластин, взаимодействуя с факторами IV и VII, может активировать плазменный фактор X, а также принимает участие во внешнем пути формирования комплекса факторов, которые протромбин преобразовывает в тромбин, т. е. протромбиназы.

IV – ионы кальция. В норме содержание этого фактора в плазме равно 0,09-0,1 г/л. Из достоинств фактора IV следует отметить то, в принципе невозможен его расход, и процессы свертывания не нарушаются даже при снижении концентрации кальция. Ионы кальция также участвуют во всех трех фазах свертывания крови.

V – проакцелерин, плазменный AC-глобулин, или лабильный фактор. Этот фактор образуется в печени, но от других печеночных факторов (II,VII, X) его отличает то, что он не зависит от витамина K. В плазме его содержится всего 0,01 г/л.

VI – акцелерин, или сывороточный AC-глобулин. Является активной формой фактора V.

VII – проконвертин. Образуется в печени при участии витамина К. Содержится в плазме всего 0,005 г/л.

VIII – антигемофильный глобулин А. Синтез его происходит в печени, селезенке, клетках эндотелия, почках, лейкоцитах. Его содержание в плазме колеблется в пределах 0,01-0,02 г/л. Принимает участие во внутреннем пути формирования протромбиназы.

IX – фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин В. Синтезируется в печени также при участии витамина K и его количество в плазме составляет 0,003 г/л. Активно принимает участие во внутреннем пути формирования протромбиназы.

X – фактор Стюарта-Прауэра. Образуется в неактивном состоянии в печени, а затем активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. Также зависим от витамина K. Участвует в образовании протромбиназы. Содержание в плазме составляет всего 0,01 г/л.

XI – фактор Розенталя. Этот фактор синтезируется в печени, а также является антигемофильным фактором и плазменным предшественником тромбопластина. Содержание фактора Розенталя в плазме составляет примерно 0,005 г/л.

XII – фактор контакта, фактор Хагемана. Образуется также в печени в неактивном состоянии. Содержание в плазме всего 0,03 г/л.

XIII Фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, плазменная трансглутаминаза. Принимает участие в формировании плотного сгустка.

Также не стоит забывать и о вспомогательных факторах:

• Фактор Виллебранда, который является антигеморрагическим сосудистым фактором. Он выполняет роль белка-носителя для антигемофильного глобулина А.

• Фактор Флетчера – плазменный прекалликреин. Принимает участие в активации плазминогена, факторов IX и XII, а также переводит кининоген в кинин.

• Фактор Фитцджеральда – плазменный кининоген (фактор Фложека, фактор Вильямса). Активно принимает участие в активации плазминогена и фактора XII.

Для нормального состояния крови бесперебойно должны работать три системы:

1. Свертывающая.

2. Противосвертывающая.

3. Фибринолитическая.

И эти три системы находятся в состоянии динамического равновесия. Нарушение этого равновесия может привести, как к неостанавливаемым кровотечениям, так и к тромбофилиям.

Так, наследственный или приобретенный дефицит компонентов фибринолитической системы и первичных антикоагулянтов может стать причиной развития тромбофилических состояний, которые характеризуются склонностью к многочисленно повторяющимся тромбозам. Наиболее часто приобретенные формы тромбофилии вызваны:

Во-первых, повышенным потреблением антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы, которое сопровождается массивным внутрисосудистым свертыванием крови;

Во-вторых, проведением интенсивной противосвертывающей и фибринолитической терапии, которая ускоряет метаболизм тех же антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы. В данной ситуации, чтобы восполнить недостаток факторов крови, проводят внутривенное введение их концентратов или переливание свежезамороженной плазмы.

Нарушение свертываемости крови, которое характеризуется склонностью к часто повторяющимся тромбозам сосудов и инфарктам органов, также очень часто связывают с наследственным или симптоматическим недостатком антитромбина III, компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой системы, а также с нехваткой фактора XII и аномалиями фибриногена.

К причинам тромбофилий относят гипперагрегацию тромбоцитов, а также недостаток простациклина и прочих блокираторов агрегации тромбоцитов.

С другой стороны, существует определенное состояние, при котором наоборот происходит снижение свертываемости крови. Данное состояние получило название – гипокоагуляция. Ее появление связывают:

• С недостатком одного или нескольких факторов свертывания крови.

• С появлением в кровотоке антител к факторам свертывания крови. Наиболее часто происходит угнетение факторов V, VIII, IX, а также фактора Виллебранда.

• С действием противосвертывающих и тромболитических препаратов.

• С ДВС-синдромом (синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Что касается наследственных заболеваний, при которых происходит нарушение свертываемости крови, то в большинстве случаев они представлены гемофилией A и B, а также болезнью Виллебранда. Для этих болезней свойственна кровоточивость, возникающая еще в детском возрасте, причем у мужчин кровоточивость преимущественно гематомного типа, т. е. кровоизлияния наблюдаются в суставах и происходит поражение всего опорно-двигательного аппарата. Смешанный же тип кровоточивости – петехиально-пятнистый с редкими гематомами встречается у обоих полов, но уже при болезни Виллебранда.