Основные классы липидов. Функции триглицеридов, фосфолипидов и холестерола.

Липиды по способности к гидролизу делят на омыляемые (двух и более компонентные) и неомыляемые (однокомпонентные).

Омыляемые липиды в щелочной среде гидролизуются с образованием мыл, они содержат в своем в составе жирные кислоты и спирты глицерин (глицеролипиды) или сфингозин (сфинголипиды). По количеству компонентов омыляемые липиды делятся на простые (состоят из 2 классов соединений) и сложные (состоят из 3 и более классов).

К простым липидам относятся:

1) воска (сложный эфир высшего одноатомного спирта и жирной кислоты);

2) триацилглицериды, диацилглицериды, моноацилглицериды (сложный эфир глицерина и жирных кислот). У человека весом в 70 кг ТГ около 10 кг.

3) церамиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26) – лежат в основе сфинголипидов;

К сложным липидам относятся:

1) фосфолипиды (содержат фосфорную кислоту):

а) фосфоглицеролипиды (сложный эфир глицерина и 2 жирных кислот, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт) - фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол;

б) кардиолипины (2 фосфатидные кислоты, соединенные через глицерин);

в) плазмалогены (сложный эфир глицерина и жирной кислоты, содержит ненасыщенный одноатомный высший спирт, фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидальэтаноламины, фосфатидальсерины, фосфатидальхолины;

г) сфингомиелины (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт - холин);

2) гликолипиды (производные сфингозина, содержащие углеводы):

а) цереброзиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу: глюкозу или галактозу);

б) сульфатиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу (глюкозу или галактозу) к которой присоединена в 3 положение серная кислота). Много в белом веществе;

в) ганглиозиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот). Находятся в ганглиозных клетках;

К неомыляемым липидам относят:

1. стероиды;

2. жирные кислоты (структурный компонент омыляемых липидов),

3. витамины А, Д, Е, К;

4. терпены (углеводороды, спирты, альдегиды и кетоны с несколькими звеньями изопрена).

Обмен стероидов. Представление о биосинтезе холестерина. ГМГ-редуктаза- ключевой фермент синтеза холестерина. Регуляция синтеза и активности ГМГ- редуктазы. Холестерин как предшественник желчных кислот, выведение желчных кислот и холестерина из организма.

Холестерин (ХС) — стероид, характерный только для животных организмов.

Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1г (0.7) ХС. В печени синтезируется более 50% ХС, в тонком кишечнике — 15— 20%, остальной ХС синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. С пищей поступает в сутки 0,3—0,5г (0.3-0.4) ХС. Общее содержание ХС в организме составляет в среднем 140г, 90-93% находиться в клетках, 7-10% - в крови (5,2 + 1,3 ммоль/л).

Синтез ХС

Реакции синтеза ХС происходят в цитозоле и ЭПР клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека (около 100 последовательных реакций).

Синтез ХС делят на 3 этапа:

I этап синтеза ХС - образование мевалоната (мевалоновой кислоты).

1. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;

2. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза КТ. Однако синтез КТ происходит в митохондриях печени, а реакции синтеза ХС — в цитозоле клеток.

3. ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH₂. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭПР, активный центр которого выступает в цитозоль.

II этап синтеза ХС - образование сквалена

1. Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);

2. 2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);

3. Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).

4. 2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).

III этап синтеза ХС - образование ХС

Сквален циклазой превращается в ланостерол, (4 цикла и 30 атомов С).

Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в ХС (27 атомов С).

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

Регуляция синтеза ХС

Ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктаза регулируется несколькими способами:

· ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ-КоА-редуктазы. В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного ХС в печени, однако с возрастом эффективность этой регуляции у многих людей снижается и уровень ХС повышается.

· Инсулин через дефосфорилирование осуществляет активацию ГМГ-КоА-редуктазы.

· Глюкагон через фосфорилирование осуществляет ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы.

Повышение концентрации исходного субстрата ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.

Таким образом, синтез ХС активируется при питании углеводами и ингибируется при голодании.

Этерификация ХС

ХС образует с ЖК сложные эфиры (ЭХС), которые более гидрофобны чем сам ХС. В клетках эту реакцию катализирует АХАТ (ацилКоА: холестеролацилтрансферазой): ХС + АцилКоА → ЭХС + HSKoA

АХАТ содержится лишь в некоторых тканях, синтезированный им ЭХС формирует в цитоплазме липидные капли, которые являются формой хранения ХС. По мере необходимости ЭХС гидролизуются холестеролэстеразой на ХС и ЖК.

ЭХС синтезируются также в крови в ЛПВП под действием ЛХАТ (лецетин: холестеролацилтрансферазой): ХС + лецитин → ЭХС + лизолецитин

В составе ЛП ЭХС обеспечивают большую часть транспорта ХС в крови. На долю ЭХС крови приходиться 75% от общего количества ЭХС в организме.

Выведение ХС из организма

Так как производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды) водонерастворимы и в организме не расщепляются, они выводятся из организма в основном с калом в составе желчи и немного с потом через кожу.

В сутки из организма выводится от 1,0г до 1,3г ХС. ХС выводится с желчью (0,5-0,7 г/сут) в основном в виде жёлчных кислот и частично в чистом виде. Часть ХС в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя холестанол и копростанол. С кожным салом в сутки выделяется 0,1г ХС.

 

41. Определение липопопротеинов. Основные классы липопротеинов плазмы крови и их функциональная роль. Плавучая плотность липопротеинов. Роль отдельных липопротеинов в транспорте различных видов липидов. К липопротеинам принадлежат только белки, содержащие ковалентно связанные липиды.Однако традиционно к липопротеинам относят также надмолекулярные образования, переносящие липиды в плазме крови, включающие белки и молекулы всех классов липидов.

Поверхность липопротеиновой частицы ("скорлупа") гидрофильна и сформирована белками, фосфолипидами и свободным холестеролом. Триацилглицеролы и эфиры холестерола составляют гидрофобное ядро. Белки в липопротеинах называются апобелками. В каждом типе липопротеинов преобладают соответствующие ему апобелки, которые несут либо структурную функцию, либо являются ферментами метаболизма липопротеинов.

Различают четыре основных класса лиипопротеинов:

· липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-липопротеины, α-ЛП),

· липопротеины низкой плотности (ЛПНП, β-липопротеины, β-ЛП),

· липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, пре-β-липопротеины, пре-β-ЛП),

· хиломикроны (ХМ).

Хиломикроны(ХМ)- образуются в клетках кишечника, их функция: перенос экзогенного жира из кишечника в ткани (в основном - в жировую ткань), а также - транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень.

Липопротеины Очень Низкой Плотности (ЛОНП)- образуются в печени, их роль: транспорт эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань.

Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП) - образуются в кровеносном русле из ЛОНП через стадию образования Липопротеинов Промежуточной Плотности (ЛПП). Их роль: транспорт эндогенного холестерина в ткани.

Липопротеины Высокой Плотности (ЛВП)- образуются в печени, основная роль - транспорт холестерина из тканей в печень, то есть удаление холестерина из тканей, а дальше холестерин выводится с желчью.

42. Биохимические основы развития атеросклероза. Роль в обмене холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛНП и ЛВП). Количественное определение холестерина крови. Атеросклероз – это патология, характеризующаяся появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки. Одна из основных причин развития такой патологии – нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. У пациентов, страдающих атеросклерозом, повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП. Существует обратная зависимость между концентрацией ЛПВП и вероятностью развития атеросклероза. Базовой метаболической «предпосылкой» развития атеросклероза является гиперхолестеролемия. (повышенное содержание холестерола в крови).

Модифицированные ЛПНП поглощаются макрофагами. Этот процесс не регулируется количеством поглощенного ХС, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки», которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к формированию липидных пятен или полосок в стенке кровеносных сосудов. На этой стадии эндотелий сосудов может сохранять свою структуру. При увеличении количества пенистых клеток происходит повреждение эндотелия. Повреждение способствует активации тромбоцитов. В результате они секретируют тромбоксан, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, а также начинают продуцировать тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию гладкомышечных клеток. Последние мигрируют из медиального во внутренний слой артериальной стенки, способствуя таким образом росту бляшки. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью, клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС откладывается в межклеточном пространстве. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта.

Определение содержания общего холестерина в сыворотке крови методом Илька.

Основан на реакции Либерман‑Бурхарда: в сильно кислой среде в присутствии уксусного ангидрида происходит дегидратация холестерина с образованием окрашенного в зеленовато‑синий цвет бисхолестадиенилмоносульфоновой кислоты.

Нормальные величины до 20 лет 3.10‑5.80 ммоль/л

20 ‑ 29 3.40‑5.80 ммоль/л

30 ‑ 39 3.70‑6.20 ммоль/л

40 ‑ 49 3.70‑6.80 ммоль/л

50 ‑ 59 4.10‑7.30 ммоль/л

60 ‑ 69 4.20‑7.40 ммоль/л

Завышение результатов при колориметрических методах исследования происходит при высоком содержании в пробе билирубина, гемоглобина, витамина A; при ферментативном методе — оксикортикостероидов и применении антикоагулянтов (фторидов, оксалатов).

Существенное повышение содержания холестерина в сыворотке отмечается при гиперлипопротеинемии IIa типа (семейная гиперхолестеринемия), IIb и III типа (полигенная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия), умеренное повышение наблюдается при гиперлипопротеинемии I, IV, V типа, а также заболеваниях печени (внутри‑ и внепеченочный холестаз), заболеваниях почек, злокачественных опухолях поджелудочной железы, гипотиреозе, заболеваниях сердечно‑сосудистой системы, беременности, сахарном диабете.

Снижение выявляется при гипертиреозе, циррозе печени, злокачественных опухолях печени, гипопротеинемии и аb‑липопротеинемии.

Спинномозговая жидкость. Накопление холестерина выявляется при менингите, опухоли или абсцессе мозга, кровоизлияниях в мозг, при рассеяном склерозе. Снижение значений обнаруживается при церебральной и кортикальной атрофии.

43. Апопротеины, их классы. Это белки, образующиеся преимущественно в клетках печени и частично в клетках тонкого кишечника. Главная их функция состоит в том, что они образуют с липидами растворимые комплексы, активируют ферменты липолиза триглицеридов крови и образования эфиров холестерола, обеспечивают захват эндотелиальными клетками сосудов липопротеинов.

Апо- протеин	Связь с липопротеинами	Функция и комментарии
Аро-А-1	ХМ, ЛВП	основной белок ЛВП, активирует (ЛХАТ)
Аро-А-II	ХМ, ЛВП	в основном в ЛВП, повышает активность липазы печени
Аро-A-IV	ХМ, ЛВП	присутствует в липопротеинах, богатых ТГ
Аро-B-48	ХМ	находится исключительно в ХМ;
Аро-B-100	ЛОНП, ЛПП, ЛНП	основной белок ЛНП, связывается с рецептором ЛНП
Аро-C-I	ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛВП	может также активировать ЛХАТ
Аро-C-II	ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛВП	активирует липазу липопротеинов
Аро-C-III	ХМ, ЛПОНП, ЛПП, ЛВП	ингибирует липазу липопротеинов
Аро-D-20	ЛВП	связан исключительно с ЛВП, перенос ЭХ
Аро-Е-	Остатки ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛВП	связывается с рецептором ЛНП, аро-Е-4 аллель связан с поздно проявляющейся болезнью Альцгеймера
Аро-Р-	Хиломикроны	метаболизм триацилглицерола
Аро(а),	ЛНП	дисульфид, связанный с аро-В-100, формирует комплекс с ЛНП, идентифицируемый как липопротеин(а), LР(а), очень похож на плазминоген, может доставлять холестерол к местам повреждения сосудов, фактор риска ИБС и геморрагического инсульта

 

44. Методы разделения липопротеинов плазмы крови. Диагностическое значение определения липопротеинов крови. Липопротеины являются мицеллярными структурами, которые различаются по молекулярной массе, процентному содержанию отдельных липидных компонентов, соотношению белков и липидов. Разделяют липопротеины методом ультрацентрифугирования в солевых растворах, используя их различия в плавучей плотности. Меньшую плавучую плотность имеют хиломикроны, которые образуют сливкообразный слой на поверхности сыворотки при хранении ее в течение суток при температуре 0+4°С, при дальнейшем насыщении сыворотки нейтральными солями можно отделить липопротеины очень низкой (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности.

Учитывая разное содержание белка (которое отражается на суммарном заряде частиц), липопротеины разделяют методом электрофореза в различных средах (бумага, ацетатцеллюлоза, полиакриламидный, агаровый, крахмальный гели). Наибольшей подвижностью в электрическом поле обладают a‑липопротеины (ЛПВП), содержащие большее количество белка, после них следуют β‑ и преβ‑липопротеины (ЛПНП и ЛПОНП соответственно), а хиломикроны остаются около линии старта.

ЛПВП. Фракция липопротеинов, отвечающая за перенос холестерина из периферических клеток в печень. У женщин в среднем значения ЛПВП выше, чем у мужчин. Снижение концентрации ЛПВП ниже 0,90 ммоль/л для мужчин и ниже 1,15 ммоль/л для женщин, а также соотношение ЛПНП к ЛПВП больше 3:1 связывается с повышенным риском атеросклероза. Повышенный уровень ЛПВП рассматривается как антиатерогенный фактор.

ЛПНП. Фракция липопротеинов, отвечающая за перенос холестерола к клеткам тканей и органов. ЛПНП являются основной транспортной формой холестерола, перенося его главным образом в виде эфиров холестерола. Относятся к бета-липопротеинам. Считается, что показатель холестерол-ЛПНП больше коррелирует с риском атеросклероза, чем уровень общего холестерола, поскольку именно эта фракция обеспечивает приток холестерина к сосудам и органам. В условиях патологии ЛПНП захватываются клетками в стенках сосудов с образованием атеросклеротических бляшек, которые сужают просвет сосудов и способствуют тромбообразованию. Повышенный уровень ЛПНП (более 3,37 ммоль/л) рассматривается как фактор риска развития атеросклероза, а уровень > 4,14 ммоль/л можно расценивать как высокую степень риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца.

45. Дислипопротеинемии. Классификация. Лабораторные тесты при типировании. Исследование фракций липопротеинов в клинической практике используют для типирования дислипопротеинемий. Дислипопротеинемии — количественные и качественные нарушения состава липопротеинов крови. Основными дислипопротеинемиями являются гипер- и гиполипопротеинемии — соответственно повышенное или пониженное содержание в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов; алипопротеинемии — отсутствие липопротеинов одного из классов в плазме крови. Чаще встречаются гиперлипопротеинемии. Количественные и качественные нарушения состава липопротеинов крови могут быть связаны с изменением скорости образования их в печени и катаболизма в организме или скорости превращения одного класса липопротеинов плазмы крови в другой, а также с образованием в печени аномальных или патологических липопротеинов либо с формированием аутоиммунных комплексов липопротеин — антитело.

Стабильные изменения одного или нескольких показателей липопротеинового обмена при отсутствии каких-либо заболеваний и факторов, приводящих к его нарушению, считают первичными дислипопротеинемиями. Вторичные дислипопротеинемии развиваются после рождения вследствие различных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов.

Первичные дислипопротеинемии обусловлены специфическими нарушениями в обмене липопротеинов наследственной природы. Если аналогичные изменения липопротеинов крови обнаруживают по меньшей мере у двух родственников больного, говорят о семейной дислипопротеинемии, в основе которой лежат нарушения метаболизма липопротеинов, проявляющиеся только под влиянием неправильного питания, стрессовых ситуаций и других неблагоприятных факторов. К первичным дислипопротеинемиям относят также врожденные дислипопротеинемии ненаследственной природы, возникающие в результате действия на плод в антенатальном периоде различных вредных факторов; они развиваются, например, при хронической гипоксии плода, сахарном диабете и ожирении у матери, позднем токсикозе беременных и выявляются в первые месяцы после рождения. Первичной дислипопротеинемией считают также гиполипопротеинемию новорожденных, являющуюся физиологическим состоянием.

Гиперлипопротеинемии включают гиперлипопротеинемии I, IIa, IIб, III. IV и V типа, при которых основное изменение в составе липопротеинов заключается в повышении содержания в плазме крови хиломикронов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, и гиперальфалипопротеинемию (повышение концентрации липопротеинов высокой плотности).

I тип — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия; обусловлен недостаточностью фермента липопротеинлипазы, обычно наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется высоким содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов. уровень холестерина может быть нормальным или слегка повышенным (гиперхолестеринемия). Клинические проявления возникают в возрасте до 10 лет; характерны отложения липидов в коже в виде эруптивных ксантом, а также в печени и селезенке, что проявляется гепатоспленомегалией. Часто наблюдаются боли в животе, панкреатит. Развитие атеросклероза не характерно.

IIa тип — гипербеталипопротеинемия — наследуется по аутосомно-доминантному типу. В крови повышено содержание b-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме. Клинические проявления у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот — в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте.

IIб тип — сочетание гипербеталипопротеинемии и гиперпребеталипопротеинемии; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется высоким содержанием в крови одновременно двух классов липопротеинов — b-липопротеинов и пре-b-липопротеинов, гиперхолестеринемией и триглицеридемией. Клинические проявления возникают в первые 5 лет жизни. Характерны ксантомы, сердечно-сосудистые расстройства. Нередко отмечается избыточная масса тела, нарушенная толерантность к глюкозе.

III тип — дисбеталипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия, или «флотирующая» гиперлипопротеинемия; наследуется предположительно по рецессивному типу. Проявляется повышением концентрации липопротеинов очень низкой плотности, гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Заболевание проявляется в детском возрасте. Характерными признаками являются желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий, сухожильные и туберозные ксантомы, ожирение. Часто наблюдается жировая инфильтрация печени, гиперурикемия. У многих больных отмечается патологическая толерантность к углеводам, развивается сахарный диабет. Часто обнаруживают различные проявления атеросклероза: ишемическую болезнь сердца, поражение сосудов нижних конечностей.

IV тип — гиперпребеталипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия. Тип наследования не уточнен. Характеризуется увеличением содержания в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности (пре-b-липопротеинов) при нормальном или уменьшенном содержании липопротеинов низкой плотности и отсутствии хиломикронов. Количество триглицеридов в сыворотке крови повышено при неизмененном содержании холестерина. Клинические признаки появляются в любом возрасте, но чаще в юношеском и зрелом. Характерна увеличенная печень плотноэластической консистенции с тупым краем (результат жировой инфильтрации печени). Очень часто наблюдается сниженная толерантность к углеводам, сахарный диабет. У многих больных развивается атеросклероз коронарных сосудов, проявляющийся ишемической болезнью сердца. У ряда больных возникает ожирение. При исследовании глазного дна могут быть выявлены жировые отложения в сетчатке. В случае резкого повышения триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде эруптивных ксантом.

V тип — сочетание гиперпребеталипопротеинемии и гиперхиломикронемии (индуцированная жирами и углеводами липемия). Заболевание обусловлено незначительным понижением активности липопротеинлипазы (в отличие от гиперхиломикронемии, при которой недостаточность этого фермента резко выражена), наследуется полигенно. В крови повышена концентрация пре-b-липопротеинов и хиломихронов, значительно увеличено содержание триглицеридов, уровень холестерина в норме или несколько выше. Клинически этот тип гиперлипопротеинемии проявляется у лиц старше 20 лет, отмечаются ожирение, эруптивные ксантомы, нередко возникают боли в животе. Толерантность к углеводам и жирам снижена. Иногда выявляется скрытый или умеренно выраженный сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца наблюдается реже, чем при гиперлипопротеинемиях IIa, III и IV типа.

Гиперальфалипопротеинемия характеризуется повышенным содержанием в крови a-липопротеинов и холестерина: обычно диагностируется по увеличению концентрации a-липопротеинов холестерина в крови, определяемого после осаждения b- и пре-b-липопротеинов гепарином в присутствии ионов марганца или кальция. Как правило, клинически не проявляется, т.к. a-липопротеины не обладают атерогенными свойствами.

Алипопротеинемии включают аальфалипопротеинемию и абеталипопротеинемию. Аальфалипопротеинемия (танжерская болезнь) впервые обнаружена у жителей острова Танжер, наследуется по аутосомно-доминантному типу: характеризуется отсутствием в крови нормальных липопротеинов высокой плотности (a-липопротеинов) и появлением аномальных липопротеинов, обозначаемых как липопротеины высокой плотности. Концентрация холестерина в крови больных ниже нормы (гипохолестеринемия), однако относительное содержание этерифицированного холестерина и концентрация триглицеридов повышены. Заболевание проявляется в возрасте старше 3 лет. Патогномоничным признаком являются увеличенные миндалины с оранжевыми или желто-серыми наложениями. В связи с накоплением эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов печени и селезенки развивается гепатоспленомегалия. Характерны также увеличение лимфатических узлов, мышечная слабость в конечностях, ослабление рефлексов, потеря чувствительности. У больных рано развиваются атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, что связано с отсутствием в крови нормальных липопротеинов высокой плотности и нарушением вследствие этого процесса освобождения стенки артерий от холестерина.

Абеталипопротеинемия (болезнь Бессена — Корнцвейга, акантоцитоз) — редкая наследственная болезнь. характеризующаяся отсутствием в крови b-липопротеинов, пре-b-липопротеинов и хиломикронов. Тип наследования не установлен. Главный метаболический дефект при этом заболевании связан с угнетением в печени синтеза белка, необходимого для формирования перечисленных выше липопротеинов. У больных нарушается всасывание пищевых жиров. Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с признаками стеатореи, гипотрофия, задержка психомоторного развития. Характерны нарушение координации движений (по типу атаксии Фридрейха), аритмия, шумы сердца и расширение его границ. Нередко отмечаются пигментный ретинит, нистагм, офтальмоплегия. При исследовании крови выявляют акантоциты (эритроциты, имеющие длинные узкие шипообразные выросты), анемию.

Гиполипопротеинемии включают гипоальфа- и гипобеталипопротеинемию, характеризующиеся низким содержанием в крови соответственно a- и b-липопротеинов. Клинически они менее выражены, чем аальфа- и абеталипопротеинемии, нередко протекают бессимптомно. Гипоальфалипопротеинемия часто встречается у лиц со II, IV, и V типом гиперлипопротеинемии; при этом значительно увеличивается риск развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. По-видимому, в большинстве случаев гипоальфалипопротеинемия имеет вторичную природу.

Гиполипопротеинемия новорожденных характеризуется отсутствием хиломикронов и значительным уменьшением концентрации липопротеинов очень низкой плотности.

Вторичные дислипопротениемии развиваются в различные периоды жизни вследствие неправильного питания (нарушение режима питания, качественного и количественного состава пищи), гиподинамии, длительного употребления алкоголя, при дисфункции желудочно-кишечного тракта, панкреатите, гепатите, холецистите, сахарном диабете, гликогенозах, гипотиреозе, нефрите и многих других заболеваниях. У детей первых двух лет жизни дислипопротеинемия нередко выявляются на фоне экссудативно-катарального и нервно-артритического диатеза, увеличения вилочковой железы. Дислипопротеинемии всегда наблюдаются при ожирении, синдроме ацетонемической рвоты. При вторичных дислипопротеинемиях нет строго специфичных для той или иной нозологии нарушений липидного спектра крови и биологических мембран. Степень увеличения или уменьшения содержания отдельных классов липопротеинов зависит от тяжести патологического процесса и диапазона метаболической адаптации организма больного. Повышение или снижение уровня метаболитов липидного обмена не всегда следует расценивать как патологический признак. Довольно часто (и прежде всего в начале развития патологического процесса) количественные и качественные сдвиги в составе липопротеинов крови носят адаптивный характер. Общеизвестно, что липиды являются структурным компонентом и функциональным звеном большинства систем организма, и поэтому их реакция на патологический процесс является одной из первых. При оценке степени нарушения состава липопротеинов крови следует также учитывать их участие в связывании и транспорте ряда лекарственных веществ.

Дислипопротеинемии, развивающиеся при патологических процессах в органах, ответственных за метаболизм липидов и регуляцию их обмена (например, печень, гипоталамус, гипофиз, почки, костный мозг, жировая ткань), называют органными и регуляторными.

46. Наследственная патология липидного обмена (сфинголипидозы, ганглиолипидозы). Сфинголипидозы - врожденные нарушения метаболизма липидов, главным образом сфинголипидов, обусловленные отсутствием лизосомных ферментов, катализирующих процессы распада сфинголипидов. В клиническом плане болезни накопления сфинголипидов характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений головного мозга, поражениями костей, парензиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

К сфинголипидозам относят:

· Болезнь Гоше – накопление гликозилцерамидов вследствие недостаточности b - глюкозидазы. Недостаточность глюкоцереброзидазы, расщепляющей глюкозилцерамид - цероброзид, образующийся из глюкосфинголипидов цитоплазматических мембран нейронов и клеток крови на глюкозу и свободный церамид, ведет к накоплению цереброзидов в фагоцитарных клетках всего организма. Для заболевания характерны: гепатоспленомегалия, панцитопения, тромбоцитопения, боли в костях и их переломы.

· Болезнь Тея-Сакса – накопление ганглиозида Gм2 вследствие недостаточности гексозаминидазы. Недостаточность фермента гексоаминидазы в норме расщепляющего ганглиозид Gм2, приводит к его накоплению внутри лизосом нейронов и макрофагов. Типичны слепота и умственная отсталость, судорожные припадки. Болезнь широко распространена среди евреев восточноевропейского происхождения (ашкенази), где частота носителей дефектного аллеля достигает 1:30 (в 100 раз чаще, чем у неевреев). Большинство детей не доживает до3-х – 4-х- летнего возраста.

· Болезнь Ниманна-Пика – накопление сфингомиелина вследствие недостаточности сфингомиелиназы. Заболевание проявляется нарушением функции нервной системы и (или) увеличением печени и селезенки. Обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы - фосфолипазы С и накоплением сфингомиелина, преимущественно в клетках печени, селезенки, головного мозга, надпочечников, костного мозга, кожи. Частота среди новорожденных примерно 1:10 ООО.

В зависимости от клинических проявлений различают 4 типа болезни: А, В, С, D. Тип А, или классическая болезнь Ниманна-Пика, характеризуется сочетанием гепатоспленомегалии и симптомов поражения ЦНС. Болезнь обычно проявляется в первые месяцы жизни. Вначале отмечаются снижение аппетита, срыгивание, рвота. Постепенно развивается гипотрофия, печень и селезенка достигают значительных размеров, увеличивается живот. Наряду с этим появляются симптомы поражения ЦНС: резкое замедление психическою развития, спастический тетрапарез, глухота, слепота. Нередко возникает гиперпигментация кожи. В крови выявляют снижение гемоглобина и тромбоцитов. Тип В отличается от классической формы отсутствием признаков поражения ЦНС и в связи с этим менее тяжелым течением. Клин, признаки типа С появляются в подростковом возрасте или у взрослых, печень и селезенка обычно увеличены незначительно, симптомы поражения ЦНС развиваются поздно. При типе D болезнь протекает атипично и характеризуется развитием подострого гепатита с исходом в цирроз печени.