Стратегия терапии наследственных болезней

 

Лечение	Пример
Ограничение поступления субстрата	Галактоза при галактоземии
Возмещение дефицита продукта	Уридин при оротацидурии
Введение коферментов	Пиридоксальфосфат при гомоцистинурии
Усиление экскреции токсичных веществ или подавление их образования	Ионы меди при болезни Вильсона-Коновалова
Замещение отсутствующего белка	Фактор VIII при гемофилии
Замещение мутантного гена	а)Пересадка печени при синдроме Криглера-Найяра; б)заместительная генная терапия; в)клеточная терапия плода при различных иммунодефицитах (недостаточность аденозиндезаминазы)

 

эффект относительно кратковременный (3-7 суток). Плазмоферез помогает при болезнях накопления (Гоше, Фабри), болезни Рефсума и других, так как способен освобождать плазму крови от излишних липидов, ВЖК, фитановой кислоты. Примером возмещения дефицита необходимого метаболита может служить наследственная оротацидурия, которая легко поддается лечению уридином – продуктом, синтез которого подавлен при данной патологии.Тироксин назначают при врожденном гипотирозе, гормон роста – при гипофизарной карликовости и т.д.

Если же дефектный ген отвечает за работу энзима, эффективность которого связана с наличием кофермента в форме витамина, то введение необычно больших величин (мегадоз) последнего может по закону действия масс обеспечить рост скорости образования холофермента с последующей его активацией. Этот вариант лечения близок к этиологическому.

Гомоцистинурия развивается при блоке цистатионин-бета-синтазы, коэнзимом которой служит пиридоксальфосфат, его повышенные количества при данном нарушении могут оказывать лечебный эффект.

Кроме терапевтических методов используют хирургические, например, трансплантацию органов, в основном печени (табл. 14). Это позволяет продлить жизнь при синдроме Криглера-Найяра, когда подавляется активность печеночной УДФГ-трансферазы (табл. 13). Но самым перспективным методом следует считать генную терапию, история которой

 

Таблица 14

Применение трансплантации для патогенетического лечения

Наследственных болезней

 

Болезнь	Орган
Мукополисахаридозы, липидозы, талассемии, гемоглобинозы, болезнь Гоше, анемия Фанкони, недостаточность аденозиндезаминазы	Костный мозг
Болезнь Гоше	Селезенка
Сахарный диабет	Поджелудочная железа
Болезнь Ниманна-Пика, тирозинемия, болезнь Вильсона-Коновалова	Печень
Цистиноз, болезнь Фабри, болезнь Гоше	Почка

 

началась с 14 сентября 1990 года, когда у девочки с недостаточностью аденозиндезаминазы были отделены лимфоциты от других элементов крови. Затем in vitro в них был введен ген АТА с помощью ретровирусного фактора. Приготовленные таким образом лимфоциты были возвращены в кровоток. Развился колоссальный эффект – девочку из стерильного бокса привезли домой.

Иными словами, в основе генной терапии лежит введение здоровых нуклеиновых кислот с целью воздействия на медицинский статус организма и лечение болезни. Ключевой ее раздел – генная инженерия – доставка в клетку гена, способного восстановить нарушенную функцию. До недавнего времени разрабатывались преимущественно два варианта: заместительная генная терапия и коррекция мутаций с помощью специальных биотехнологических приемов. В последние годы испытываются новые подходы: удаление целых экзонов, содержащих патологические мутации, исправление м-РНК или подавление активности дефектного гена с использованием соответствующего рибозима. Синтетические фрагменты РНК связываются с комплементарными мРНК и блокируют синтез кодируемых ими токсических белков.

Таким образом, генная терапия сегодня – область фундаментальной и прикладной науки, целью которой являются создание экспрессирующих генных конструкций. Адресная их доставка с помощью вирусов, липосом, поликатионов и т.д. в клетки-мишени и регуляция их работы с перспективой восстановления функций индивидуальных транскриптонов обеспечивает ослабление или полную ликвидацию патологического процесса в тканях, органах, организме в целом. В различных лабораториях проводятся много-

 

Таблица 15