Частым нарушением катаболизма пуринов является гиперурикемия, которая возникает, когда в плазме крови Концентрация мочевой кислоты превышает норму.

На фоне гиперурикемии развивается подагра - заболевание, при котором мочевая кислота и ураты из-за плохой растворимости начинают кристаллизоваться и откладываться в суставных хрящах, связках и мягких тканях с образованием подагрических узлов или тофусов, вызывая воспаление суставов и почечнокаменную болезнь. Подагрой страдает от 0,3 до 1,7% населения земного шара. У мужчин сывороточный фонд уратов в 2 раза выше, чем у женщин, поэтому они болеют подагрой в 20 раз чаще, чем женщины.

Заболевание генетически детерминировано и вызвано:

• дефектами ФРДФ-синтетазы, связанными с гиперактивацией фермента, либо его устойчивостью к ингибированию конечными продуктами синтеза;

• частичной потерей активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, которая обеспечивает повторное использование пуринов.

При полной потере активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы развивается тяжелая форма гиперурикемии - синдром Леша-Нихена, при котором наблюдаются неврологические и психические отклонения. В первые месяцы жизни детей неврологические расстройства еще не наблюдаются, но на пеленках обнаруживаются розовые и оранжевые пятна, вызванные повреждением мочевыводящих путей кристаллами мочевой кислоты. Болезнь наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и встречается только у мальчиков.

Лечат подагру диетой, ограничивающей потребление мясных продуктов, и аллопуринолом - структурным аналогом гипоксантина. Ксантиноксидаза окисляет препарат в оксипуринол, который прочно связывается с активным центром фермента и останавливает катаболизм пуринов на стадии гипоксантина, который в 10 раз лучше растворим в жидкостях организма, чем мочевая кислота.

ТЕМА. 10.2. БИОСИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВЫХ РИБОНУКЛЕОТИДОВ. ОРОТАЦИДУРИЯ

1. УМФ является общим предшественником всех остальных пиримидиновых нуклеотидов: ЦМФ и ТМФ. Синтез УМФ de novo включает шесть последовательных стадий (рис. 10.5) и протекает главным образом в цитозоле клеток при участии трех ферментов, два из которых полифункциональны:

• первый полифункциональный фермент - КАД-фермент содержит домены, проявляющие активности карбамоилфосфатсинтетазы II (КФСН), аспартаттранскарбамоилазы (ATK), дигидрооротазы и катализирующие три первые реакции этого метаболического пути;

• митохондриальная NAD-зависимая дигидрооротатдегидрогеназа которая окисляет дигидрооротат в оротат;

• превращение азотистого основания - оротата в нуклеотид и его последующее декарбоксилирование до УМФ катализирует второй полифункциональный фермент - УМФ-синтаза, обладающая оротатфосфорибозилтрансферазной и ОМФ-декарбоксилазной активностями.

Рис. 10.5. Синтез пиримидиновых нуклеотидов и его регуляция:

1-3 - КАД-фермент (1-карбамоилфосфатсинтетаза, КФС11); 2 - аспартаттранскарбамоилаза (АТК); 3 -дигидрооротаза; 4 - дигидрооротатдегидрогеназа; 5, 6 - УМФ-синтаза (5-оротатфосфорибозилтрансфераза; 6 - ОМФ-декарбоксилаза); 7 - НМФ-киназа; 8 - НДФ-киназа; 9 - ЦТФ-синтетаза.

Аллостерически регулируются по механизму отрицательной обратной связи карбамоилфосфатсинтетазная и аспататтранскарбамоилазная активности КАД-фермента конечными продуктами метаболического пути - УМФ и ЦТФ, тогда как ФРДФ активизирует КФС11, а АТФ - АТК

Пиримидиновое кольцо «собирается» из простых предшественников - глутамина, аспартата и СО₂ - и после окисления превращается в азотистое основание - оротат. Превращение оротата в нуклеотид - оротидин-5'- монофосфат (ОМФ) - осуществляется с использованием ФРДФ. УМФ образуется при декарбоксилировании ОМФ.

Превращение УМФ в полифосфорные производные за счет переноса γ-фосфатного остатка АТФ на УМФ с образованием УДФ и УТФ катализируютНМФ- и НДФ-киназы.