В. Назовите функции церулоплазмина.

А. Снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови и наконпление меди в печени характерны для болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация; гепатоцеребральная дистрофия) – редкое наследственное заболевание с поражением нервной системы и печени. Характерный признак - недостаточность церулоплазмина в сыворотке крови. Накопление меди в печени и других тканях, по-видимому, связано с нарушением ее выведения в результате мутации гена, кодирующего Cu2+-АТФазу. Медь выполняет множество функций в организме. В основном она выступает в качестве кофактора для некоторых ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с-оксидаза, дофамин бета гидроксилаза, супероксиддисмутаза и тирозиназа.

Медь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Транспортный белок на клетках тонкой кишки перемещает медь внутрь клеток. Часть меди связывается с металлотионеином, а другая – перемещается в сеть Гольджи с помощью транспортного белка. В аппарате Гольджи в ответ на повышение концентрации меди фермент высвобождает этот элемент через воротную вену в печень. В печёночных клетках белок связывает медь с церулоплазмином и высвобождает его в кровь, а также удаляет избыток меди с выделяющейся жёлчью. Обе функции нарушены при болезни Вильсона. Медь накапливается в ткани печени; церулоплазмин продолжает выделяться, но с недостатком меди (апоцерулоплазмин) быстро разрушается в кровотоке.

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение за счёт реакции Фентона. Это приводит к воспалению печени, её фиброзу и в итоге к циррозу. Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера. Болезнь проявляется в подростковом или молодом возрасте симптомами хронического гепатита, цирроза печени или их осложнений. У всех больных обнаруживают отложение меди в задней пограничной пластинке роговицы (кольца Кайзера-Флейшера). Часто, особенно при молниеносной форме заболевания, развивается гемолитическая анемия.

Б. Церулоплазмин – медьсодержащий белок, который относится к группе альфа-2-глобулинов, является металлопротеином, так как имеет в составе от 6 до 8 ионов меди, которая придаёт ему ярко-голубой цвет. В норме церулоплазмин — самое обширное депо ионов меди в организме (от 90 до 95% меди сыворотки крови). Синтезом этого белка занимаются несколько видов клеток: гепатоциты (клетки паренхимы печени), макрофаги, лимфоциты, клетки селезёнки, головного мозга, бронхиальный эпителий. Однако гепатоциты являются лидерами в процессах синтеза. Сначала происходит сборка соответствующих пептидных цепей, затем — присоединение ионов меди за счёт работы фермента — внутриклеточной АТФазы. Далее металлопротеин попадает в кровоток, где выполняет свои функции.

В. Функции церулоплазмина:

• Он выполняет функцию депонирования и транспорта ионов меди, однако в большей степени транспорт обусловлен альбумином и транскупреином.   

• Является феррооксидазой. Обеспечивает окисление двухвалентного железа, депонирующегося в ферритине, до трёхвалентного, которое включается в транспортную форму — трансферрин. Участие в метаболизме железа — одна из важнейших функций церулоплазмина. Известно, что при дефиците железа организм распознаёт состояние гипоксии и активирует транскрипцию гена HIF-1, что приводит к наработке церулоплазмина, эритропоэтина и трансферрина с его рецепторами, таким образом организм автоматически борется с гипоксией.

• Церулоплазмин — окислитель полифенолов, полиаминов, сульфгидрильных соединений, аскорбиновой кислоты, серотонина и норадреналина. Является маркером воспалительных процессов, одним из белков острой фазы.

• Этот протеин является антиоксидантом, он подавляет процессы перекисного окисления липидов, удаляет свободные радикалы кислорода. Однако иногда при наличии супероксида может выступить в качестве катализатора окисления липопротеинов низкой плотности. В связи с тем, что супероксид часто является маркером воспаления эндотелия сосудов, церулоплазмин можно рассматривать как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.

• Повышение радиационную резистентность организма к ионизирующим воздействиям, в основе удаления радиотоксинов лежит антиоксидантный эффект.

156