Опухоли. Морфогенез опухолей. Предопухолевые (предраковые) состояния и изменения, их сущность, морфология. Метастазирование: виды, закономерности, механизмы.

Естественное развитие большинства злокачественных опухолей проходит четыре главные фазы: малигнизацию клеток-мишеней, обозначаемую как трансформация, рост трансформированных клеток, местную инвазию и развитие дистантных метастазов.

Формирование опухолевого узла из клональных потомков трансформированной клетки — это сложный процесс, на который влияет множество факторов. Некоторые процессы, например, удвоение жизни малигнизированных клеток, являются для них внутренними, другие же, например ангиогенез, отражают реакцию микроокружения, вызванную опухолевыми клетками или их продуктами.

Кинетика роста опухолевых клеток. Клеточный цикл в опухолевой ткани насчитывает те же 5 фаз, что и в норме (G0, G,, S, G2 и М; см. главу 6). Вопреки иллюзорному представлению о большой скорости деления малигнизированных клеток современные данные говорят о том, что общая продолжительность их клеточного цикла равна периоду нормального цикла или даже его превышает. Таким образом, рост опухолей не связан с укорочением клеточного цикла. Часть клеток малигнизированной популяции, находящихся в пролиферативном пуле, относится к фракции роста. В ранних стадиях опухолевого роста подавляющее большинство трансформированных клеток состоит в пролиферативном пуле. По мере роста новообразования клетки во все большем количестве покидают этот пул из-за слущивания, недостаточного снабжения, перехода во фракцию дифференцировки или возвращения к фазе G0

Темп роста злокачественных новообразований определяется преобладанием воспроизведения клеток над их потерей. В некоторых случаях это преобладание велико и приводит к быстрому увеличению узла, в других — весьма незначительно.

Темп роста новообразования зависит от величины фракции роста и преобладания воспроизведения клеток над их потерей. При некоторых лейкемиях, лимфомах и мелкоклеточных карциномах легкого фракция роста довольно велика, и это обусловливает быстрое клиническое течение таких новообразований. Многие распространенные опухоли, например рак кишки и молочной железы, имеют небольшие фракции роста, и воспроизведение клеток превышает их потерю примерно на 10 \%. Такие карциномы имеют тенденцию к гораздо более медленному росту.

 

Опухолевый ангиогенез. Кроме механизмов цитокинетики, на темп роста новообразования влияет и ряд других факторов. В начале 70-х годов Фолкмен (J.Folkman) показал, что в культуре ткани (in vitro), т.е. без васкуляризации, опухолевые клетки могут расти только до узелков диаметром 1—2 мм. Но, когда такие узелки имплантируют в живые ткани (in vivo), то при наличии кровоснабжения из окружающих тканей по капиллярам, врастающим в опухоль, новообразование продолжает расти.

В опухолях солидного строения часто возникает некроз. Показано, что участок некроза внутри опухоли нередко образуется параллельно кровеносному сосуду и отделяется от него полосой в 1—2 мм жизнеспособных малигнизированных клеток. Эта зона в 1—2 мм вокруг сосуда предположительно представляет собой максимальную дистанцию, на величину которой могут легко распространяться вне сосуда кислород и другие питательные материалы из кровотока.

Опухоли содержат факторы, воздействующие на формирование новых капилляров. Факторы ангиогенеза вырабатываются опухолевыми клетками или клетками воспалительного ответа, например, макрофагами, инфильтрирующими новообразование. Выделено большое количество факторов ангиогенеза, связанных с ростом опухолей.

Опухолевая прогрессия и гетерогенность. Увеличение злокачественности связано с последовательным появлением клеточных субпопуляций, имеющих генои феноти-пические отличия от своих предшественников, которые представлены такими свойствами и признаками, как инвазивность, изменение темпа роста, способность к метастазированию, появление нового кариотипа, другой чувствительности к гормонам и противоопухолевым препаратам. Поэтому, несмотря на то, что первоначально большинство злокачественных новообразований имеет моноклональное происхождение, ко времени их клинического обнаружения клетки, составляющие их паренхиму, отличаются выраженной гетерогенностью, т.е. неоднородностью в генои фенотипическом отношении. На молекулярном уровне опухолевая прогрессия и связанная с ней гетерогенность являются результатом множественных мутаций, накапливающихся в разных клетках. Последние дают начало новым субклонам с новыми признаками. Эти признаки варьируют в пределах одного эпидермального, энтеродермального или другого гистиотипа. Считают, что трансформированные клетки становятся генетически нестабильными, т.е. в высокой степени подверженными случайным, спонтанным мутациям в ходе распространения

Механизмы инвазии и метастазирования. Прорастание окружающих тканей и дистантное распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам — главные отличительные признаки злокачественного роста. Чаще всего они и являются причиной смерти больных. Для того чтобы опухолевые клетки освободились из первичного узла, затем проникли в лимфатическое или кровеносное русло и начали вторичный рост в каком-либо другом месте, им нужно пройти ряд ступеней так называемого метастатического каскада.

Различают две фазы метастатического каскада: инвазию во внеклеточный матрикс и сосудистую диссеминацию с последующим расселением опухолевых клеток в тканях.

Нормальные клетки прикреплены друг к другу или к компонентам микроокружения с помощью молекул адгезии. Для проникновения через окружающий внеклеточный матрикс малигнизированные клетки вначале должны прикрепиться к его компонентам.

После прикрепления к компонентам базальной мембраны или интерстициального внеклеточного матрикса малигнизированные клетки прокладывают себе пути для миграции. Инвазия в матрикс не обеспечивается исключительно за счет пассивного роста, она требует активного ферментного расщепления компонентов внеклеточного матрикса. Опухолевые клетки могут сами вырабатывать протеолитические ферменты либо индуцировать продукцию протеаз местными клетками, например, стромаль-ными фибробластами или макрофагами иммунного инфильтрата. На следующей ступени инвазии происходит продвижение малигнизированных клеток через расщепленные структуры базальных мембран и зоны протеолиза в матриксе. Миграция опосредована цитокинами, продуцируемыми опухолевыми клетками,

В ходе циркуляции опухолевые клетки склонны к агрегации в группы. Этот процесс облегчен благодаря механизму гомотопических адгезии (прикрепления друг к другу родственных элементов) между этими клетками и механизму гетеротипических адгезии между малигнизированными клетками и элементами крови, в частности тромбоцитами. Формирование тромбоцитарно-опухо-левых агрегатов увеличивает шансы малигнизированных клеток на выживание и последующую имплантацию (вживление) в новую для них ткань. Затем происходит задержка опухолевого эм-бола в месте его прикрепления к эндотелию и проникновение клеток этого эмбола за пределы базальной мембраны в экстрава-зальные ткани.

 

Места, в которых опухолевые клетки покидают капилляры при метастазировании, связаны с анатомической локализацией первичной опухоли. Однако расположение естественных дренажных путей не может полностью объяснить варианты распределения метастазов.

Таким образом, несмотря на то, что распространение злокачественных новообразований имеет определенные закономерности, предвидеть точную локализацию будущих метастазов в каждом отдельном случае невозможно.

Молекулярные основы метастазирования. До сих пор какой-либо единый ген метастазирования не обнаружен. В то же время трансфекция клеток с мутантным геном ras обеспечивает не только автономный рост, но и другие изменения, дающие клеткам потенции к метастазированию. Кроме того, отмечены одновременно индукция ферментов расщепления (металлопротеиназ) и снижение экспрессии их тканевых ингибиторов. Молекулярные основы такого плейотропного действия еще не известны (плейотропия — влияние одного гена на несколько фенотипических признаков).

Когда нормальные клетки сливают in vitro с опухолевыми клетками метастазирующей линии, некоторые такие гибриды сохраняют опухолевые, но теряют метастазогенные свойства. Все это заставляет предположить наличие у некоторых нормальных генов способности к подавлению одного или нескольких метастазогенных свойств.