Оценка кардиопротекторного эффекта препаратов модулирующих метаболизм l-карнитина в митохондриях сердца старых мышей

Володина Д.Е.¹, Шафоростова Е.А.², Гуреев А.П.³, Попов В.Н.⁴
[e-mail]¹, [e-mail]², [e-mail]³, [e-mail]⁴
Воронежский государственный университет
Кафедра генетики, цитологии и биоинженерии, Воронеж, Россия

Актуальность: Старение является одним из наиболее важных факторов риска, влияющим на сердечнососудистый гомеостаз [1]. Поэтому требуется ряд соединений, которые должны обладать кардиозащитным действием.

Научная новизна: Научная новизна данной работы заключается в исследовании соединений, которые могут обладать кардиопротекторными свойствами. Мы протестировали два вещества, которые имеют противоположное физиологическое действие, но, несмотря на это, оба используются как препараты при сердечнососудистых заболеваниях: L-карнитин и Милдронат.

Цель исследования: Целью исследования является изучение способности Милдроната и L-карнитина защищать митохондрии сердца у старых мышей. Мы исследовали влияние данных препаратов на экспрессию метаболических и антиоксидантных генов, а так же на концентрацию восстановленного глутатиона и диеновых конъюгатов в тканях сердца.

Материалы и методы: В эксперименте использовали самцов и самок мышей линии C57BL/6 в возрасте 15 месяцев. 24 мыши были разделены на 3 группы. Эксперимент длился два месяца. Контрольная группа (n=8) получала чистую воду. Вторая группа получала L-карнитин (n=8) в концентрации 100 мкг/кг/день с питьевой водой. Третья группа получала Милдронат (n=8) в концентрации 100 мкг/кг/день с питьевой водой. Через два месяца эксперимента мышей умерщвляли. Ткань сердца использовалась для оценки концентрации диеновых конъюгатов, восстановленного глутатиона, экспрессии генов, повреждения мтДНК.

Результаты и их обсуждение: Мы показали, что добавление L-карнитина к рациону 15-месячных мышей увеличивает экспрессию Nrf2, который отвечает за защиту митохондрий путем регулирования экспрессии антиоксидантов и митофагии в сердце, и гена PGC-1α, который отвечает за регуляцию окисления жирных кислот. Это может привести к улучшению митохондриального метаболизма и улучшению функции сердечной мышцы [2]. Милдронат, в свою очередь, замедляет окисление жирных кислот в митохондриях и образование токсичного ацилкарнитина. Вместо этого происходит повышение уровня глюкозы, что приводит к восстановлению транспорта АТФ и оптимизации потребления кислорода сердцем мышей [3]. Это подтверждается увеличением экспрессии гена Glut4 по сравнению с контролем. Обнаружено снижение концентрации диеновых конъюгатов в тканях сердца мышей, потреблявших оба вещества. Также, оба препарата снижают степень повреждения мтДНК, несмотря на разные защитные механизмы. Статистически значимых различий касательно содержания восстановленного глутатиона не было, но наблюдалась тенденция к увеличению концентрации глутатиона в сердце мышей, получавших Милдронат.

Выводы: Таким образом, L-карнитин вызывает следующие изменения: он увеличивает интенсивность антиоксидантной защиты за счет активации Nrf2, увеличивает интенсивность окисления жирных кислот за счет активации Ppargc1a, что защищает митохондрии от повреждений. Милдронат оказывает совершенно противоположное действие, но при этом также вызывает положительные изменения, выражающиеся в регуляции метаболизма.

Список литературы:

1. Cellular senescence, vascular disease, and aging / J.C.Kovacic [et al.] // Circulation. 2011. Vol. 123(15). P. 1650-60.

2. Chen Q.M. Nrf2 at the heart of oxidative stress and cardiac protection/ Q.M. Chen, A.J. Maltagliati // Physiol Genomics. 2018. Vol. 50(2). P. 77-97.

3. Mildronate enhances learning/memory and changes hippocampal protein expression in trained rats/ V. Klusa [et al.] // Pharmacol Biochem Behav. 2013. Vol. 106. P. 68-76.