Недостаточность фолацина (фолиевой кислоты)

Данное вещество является птероил-глутаминовой кислотой и содержит остатки 2-амино-4-окси-6-метилптеридина, глута-миновой и, что особенно интересно — пара-аминобензойной кислот (незаменимый фактор для многих микроорганизмов). Глутаминовых остатков в молекуле витамина может быть различное количество. Фолаты содержатся в ра­стительной пище — бобах, петрушке. И в животной: в печени, почках, мясе.

При спру их усвоение резко падает. Полагают, что при некоторых формах данного заболевания может иметь место пер­вичный дефект гидролаз, необходимых для мембранного пищеварения предшественни­ков абсорбируемого фолацина. Порочным кругом в развитии спру считается вторичное нарушение регенерации кишечного эпите­лия при отсутствии всасывания фолацина, которое дополнительно ограничивает по­ступление фолиевой кислоты в организм. Различные формы спру, особенно, тропичес­кие, рассматриваются как состояния, клини­ка которых, главным образом, определяется фолациновым гиповитаминозом.

Всасывание фолацина снижается у алко­голиков под действием этанола, а также при приеме ряда лекарств (фенитоина, барбиту­ратов). Кислые пищевые продукты понижают абсорбцию фолатов. В целом, по при­чине крайней неустойчивости к кулинар­ной обработке и плохого всасывания, сбалансированный рацион содержит не бо­лее 2/3 от суточной потребности в фолацине, которая составляет у взрослого человека до 400 мкг/100 г. Остальное дополняет микро­флора кишечника. Беременность, кормление грудью и другие состояния напряжённой адаптации характеризуются очень значитель­ным повышением потребности в данном ви­тамине и соответствующим возрастанием степени риска гиповитаминоза. Повышены потери фолатов у лиц с экзоэритроцитарными гемолитическими анемиями, когда внутриэритроцитарная фолиевая кислота оказы­вается в плазме и выводится с мочой, а так­же у больных шелушащимися кожными заболеваниями. Гемобластозы и злокаче­ственные опухоли тоже сильно увеличивают потребности в фолацине. Наконец, фолацин теряется при гемодиализе.

Запасы фолатов в организме сосредото­чены в печени и почках и приближаются к 5—20 мг, что оттягивает начало клинически явного гиповитаминоза на несколько меся­цев после момента, когда поступление фолацина становится неадекватным. Заболевания печени повышают скорость развития фолатной недостаточности. При поступле­нии в клетку данная форма витамина пре­вращается в деметилированную при участии витамина В₁₂. Если этого не происходит, клетки будут легко терять фолат, так как полиглутаминированию и сохранению в интрацеллюлярном отсеке подвергается только тетрагидрофолат. Именно поэтому при гипо­витаминозе В_|2 развивается и нарушение ис­пользования клетками фолацина (см. ниже). Метаболическая роль фолацина крайне важна. Витамин активен в форме тетрагидро-фолата, который возникает из дигидрофола-та при действии дигидрофолатредуктазы. Наследственный дефект этого фермента ве­дет к стойкой мегалобластической анемии. Тетрагидрофолат — это кофермент, содей­ствующий включению одноуглеродных фраг­ментов (метильной, формильной, метилено-вой групп) из серина и дериватов гистидина в различные соединения. Важнейшим аспек­том этой функции является участие фолат-зависимых ферментов в синтезе пуринов, а также пиримидинового азотистого основа­ния тимина (см. выше «Патофизиология нуклеинового метаболизма»). Фермент тимидилатсинтетаза превращает дезоксиури-дил-монофосфат в дезокситимид ил-монофос­фат. При этом тетрагидрофолат окисляется в дигидрофолат и нуждается в восстановлении. Если имеется гиповитаминоз по фолацину, уридилаты не превращаются в тимидилаты. Синтез РНК при этом существенно не стра­дает. Но в ДНКтиминовые нуклеотиды пере­стают включаться и частично заменяются на уридиновые. Образуется аномальная легко фрагментируемая ДНК. Кроме того, синтез ДНК резко замедляется. Это ведет к наруше­нию клеточного цикла быстро пролифериру-ющих клеток, в частности, гемопоэтических и эпителиальных. Данные звенья патогенеза и формируют картину фолат-дефицитных состояний. Из-за замедления клеточного цикла эритроидные предшественники реже делятся и дают меньше красных кровяных клеток. Они дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Формируется ядер­но- цитоплазматическая асинхрония. Полу­чаются мегалобласты и мегалоциты, имею­щие повышенный цветовой показатель, но пониженный срок жизни. Нестабильная ДНК формирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Развивается гипорегенератор-ная гиперхромная мегалобластическая ане­мия. Подобные же нарушения миелопоэза ведут к тромбоцитопении и лейкопении со сдвигом ядерной формулы гранулоцитов вправо и гиперсегментацией их ядер. Устой­чивость мегалоцитов к гемолизу понижена, в связи с чем мегалобластические состояния могут даже сопровождаться гипербилируби-немией, хотя усиленный гемолиз и не служит главным механизмом данных анемий.

Нарушается и пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, гунтеровским глосситом (сухой красный «лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атро-фическими или эрозивными гастритом и эн­теритом. Вследствие этого бывает ахлоргид-рия, поносы (реже — запоры), стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшение за­живления ран, развивается иммунодефицит, возможно оживление хронических инфек­ций и субфебрилитет. Фолин-зависимые ферменты участвуют в синтезе серина и вали-на. Тетрагидрофолат необходим и для синте­за (путём метилирования гомоцистеина) ме-тионина, а также для катаболизма гистидина. При нехватке фолацина накапливается про­межуточный продукт катаболизма последне­го — форминоглутаминовая кислота, опреде­ление которой в моче обладает диагностичес­ким значением для дифференцировки между фолациновым и кобаламиновым дефицита­ми. Дефицит фолацина может приводить к вторичной гомоцистеинурии и нехватке не­заменимой аминокислоты метионина, что способствует атеросклерозу и стеатозу пече-ни, понижает функцию надпочечников.

Лабораторные признаки фолацинового дефицита включают также снижение уров­ня фолацина плазмы (в норме 6-15 нг/мл) и фолацина эритроцитов (в норме 150— 600 нг/мл эритроцитарной массы). Если причиной фолацинового дефицита служат гемобластозы и печеночная недоста­точность, то уровень фолатов в плазме часто нормален, несмотря на дефицит фолацина в тканях.

Важным дифференциально-диагности­ческим признаком, присутствующим (хотя и не всегда) при кобаламиновом дефиците и практически отсутствующим при фолацино­вой недостаточности, служит демиелинизи-рующая полинейропатия.

Известно множество антивитаминов фо-лиевой и парааминобензойной кислот, кото­рые широко применяются в химиотерапии. Они могут вызывать клинически выражен­ный фолациновый гиповитаминоз. Это, прежде всего, цитостатики (аминоптерин, аметоптерин, и особенно — метотрексат). Данные лекарства ингибируют дигидрофо-латредуктазу. Более слабое аналогичное дей­ствие оказывают триметоприм, пентамидин, пириметамин, триамтерен. Сульфанилами­ды тормозят у бактерий- синтез фолацина из парааминобензойной кислоты, на чем осно­ван их лечебный эффект. Но это же свойство создает риск дисбактериоза и фолациновой недостаточности при сульфаниламидной терапии. Для преодоления токсичности анта­гонистов тетрагидрофолат-редуктазы пользу­ются фолиновой кислотой (лейковорином).

Гиповитаминоз В₁₂ - Еще в XIX столетии Т. Аддисон и А. Бирмер описали злокачественную анемию с увеличе­нием диаметра незрелых красных кровяных клеток, сопровождаемую ахилическим гаст­ритом с атрофией слизистой желудка. В XX столетии Дж. X. Уиппл показал, что введение печени в рацион собак с мегалобластически-ми анемиями приводит к стимуляции крове­творения, а затем Ж.Р. Мино и У.П. Мерфи (1926) добились излечения мегалобластичес-ких состояний у человека большими количе­ствами печени. Однако, диетотерапия пече­нью оставалась неэффективной при анемии Аддисона-Бирмера. В связи с этим, В. Кэстл (1928) предположил, что ее развитие зависит от внешнего фактора пищи и внут­реннего, выделяемого слизистой желудка. В 1948 г. Смитом, Райксом и соавт. был выделен в кристаллической форме агент, ответствен­ный за лечебный эффект печени при мега-лобластической анемии (внешний фактор Кэстла или, как часто транскрибируют Кас-ла), чуть позже Баркер охарактеризовал его коферментную форму — кобаламин. Веще­ство получило название витамин В₁₂. В ани-он-замещённой форме цианкобаламина он стал использоваться в фармакотерапии. Но только в пятидесятых годах Д. Кроуфут-Ход-жкин удалось расшифровать крайне сложную химическую структуру витамина (рис. 79), используя рентгеноструктурный анализ (1955). Витамин оказался кобальт-содержа-щим геминоподобным соединением (моле­кулярной массой 1356 Д). Позже выяснили и природу внутреннего антианемического фак­тора Кэстла. Это был гексозамин-содержащий мукопротеин обкладочных клеток сли­зистой желудка, образующий с внешним фактором комплекс, защищающий его раз­рушения в кишечнике. Лишь в составе тако­го комплекса В₁₂ эффективно всасывается в тонком кишечнике с помощью специально­го рецептора. В Скандинавии описано ред­кое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание — болезнь Имерслунда- Грэсбека, при котором сильно ограничено кишечное всасывание витамина В_]2 из-за дефекта дан­ного кишечного рецептора и имеется проте-инурия. Описаны и единичные наблюдения мегалобластической анемии, связанной с на­следственным дефектом самого внутреннего фактора Кэстла.

В 90-е годы, при решающем вкладе авст­ралийского патолога Б.Х. Тоха, было уста­новлено, что злокачественная анемия Адди­сона-Бирмера — аутоиммунное расстройство, вызванное аутоантителами к компонентам водородного насоса и гастринового рецепто­ра обкладочных клеток слизистой желудка, а также, у ряда больных — аутоантителами против внутреннего фактора Кастла. Именно поэтому пероральная терапия печенью у таких больных не да­вала эффекта. Однако, позже оказалось, что при сверхвысоких концентрациях витамина В_|2 в кишечнике и суточной дозе от 200 мкг он всасывается и без внутреннего фактора Кэстла.

Кобаламин — уникальное соединение, не образуемое ни животными, ни высшими растениями. Лишь микроорганизмы спо­собны к созданию его молекул. В связи с этим, высоким содержанием витамина В₁₂ отличаются весьма неаппетитные субстан­ции — осадок сточных вод (50 мкг/г), речной ил (3 мкг/г), отходы производства антибио­тиков и навоз (0,1 мкг/г). Микрофлора кишечника человека синте­зирует витамин В₁₂при наличии витамина PR Высшие растения накапливают сравнитель­но немного витамина, а животные — гораздо больше. Ценными источниками витамина являются печень (90—150 мкг/100 г), почки (20-50), рыба (11-15, особенно, пикша и сельдь), мясо (2-8). Человеку необходимо в день не более 2-3 мкг витамина В₁₂. Витамин устойчив к термообработке пищи, но разла­гается на свету. Достоверно доказана этио­логическая роль строгого вегетарианства в возникновении гиповитаминоза В₁₂. К этио­логии данного нарушения самое прямое от­ношение имеют и гельминтозы, так как мно­гие паразитические черви избирательно аб­сорбируют витамин В_|2. Особенно, этим отличаются широкий лентец и анкилостома. Всасывание витамина страдает при энтери­тах, в том числе спру, резекции кишечника и действии таких лекарств, как неомицин, па-рааминосалициловая кислота и колхицин.

После всасывания витамин поступает в портальный кровоток в комплексе с транско-баламином II (35 кД) и проникает в гепатоци-ты, причём, по некоторым данным, и в этом процессе участвует гастромукопротеин или его фрагменты. В печени витамин депониру­ется, причём в настолько существенных ко­личествах, что даже после тотальной резек­ции желудка первые признаки явной мега-лобластической анемии отмечаются при обычной диете лишь через 3-4 года. По-ви­димому, в печени депонируемый витамин прочно связан с траискобаламином 1(121 кД). Этот же комплекс проникает в кровь и пере­носится плазмой. При аутосомно-репессив-ном наследственном дефиците транскобала-мина II развиваются мегалобластическая ане­мия, лейкопения и иммунодефицит (см. т. I, с. 480-481). При нехватке транскобаламина 1 гематологических аномалий не отмечено. Существует и транс кобал амин III, как пола­гают, участвующий вместе с остальными транспортерами витамина в предупреждении потерь кобал амина.

Активными формами витамина В₁₂ в орга­низме человека служат метилкобаламин и аденозилкобаламин. Первый необходим для мети­лирования гомоцистеина в метионин. Тор­можение этой реакции при гиповитаминозе В,₂ имеет весьма фатальные для метаболизма последствия. Нехватка метионина затруд­няет образование холина, а значит — фос-фолипидов, и экскрецию липопротеидов печенью. Избыток гомоцистеина может способствовать развитию атеросклероза (см. выше). Но главное, перестает деметили-роваться ⁵-метилтетрагидрофолиевая кис­лота и нарушается ее превращение в тетра-гидрофолат, удерживающийся внутри кле­ток. Поэтому, данный метаболит теряется из клеток и, несмотря на достаточное количе­ство фолата и тетрагидрофолата в крови, тка­ни испытывают гиповитаминоз по фолацину. Вот почему, основой клинической картины гиповитаминоза В₁₂, как и при фолациновой недостаточности, служат проявления мега-лобластического кроветворения. По этой же причине фолацин и кобаламин являются си-нергистами, а большие дозы фолацнна эф­фективны при гиповитаминозе В₁₂. Так как фолацин необходим в синтезе пиримидино-вых и пуриновых нуклеотидов не только ге-мопоэтическим клеткам, а всем клеткам организма, в первую очередь, быстро проли-ферирующим, то проявления авитаминоза В₎₂, как и нехватки фолиевой кислоты, со­провождаются характерными изменениями эпителия ЖКТ и торможением его пролифе­рации. Нарушение реэпителизации ведет к эрозиям и, на фоне лейкопении, — к язвен­но-некротическому синдрому, поражающе­му слизистые рта, пищевода, желудка, но особенно, кишечника (см. выше).

Второй из активных коферментов — аде­нозилкобаламин — катализирует реакцию превращения метилмалонил-КоА в сукци-нил-КоА. При срыве этого процесса накап­ливается избыток метилмалоновой кислоты, выделяемой с мочой, что отличает гиповита­миноз В_|2 от фолациновой недостаточности. Метил малоновая и пропионовая кислота, которые находятся в организме в избыточ­ных количествах, переходят в жирные кисло­ты с нефизиологическим нечётным числом углеродных атомов в скелете. Эти метаболи­ты, включаясь в липиды нейронов, вызыва­ют жировую дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон. Допол­нительное значение в патогенезе неврологи­ческих нарушений при данном авитаминозе имеет нарушение образования ацетил холи на из-за холиновой недостаточности.

В последнее время установлено, что разру­шению кобал амина в организме способствует закись азота. При однократном наркозе за­кисью азота не развивается дефицита этого витамина, но пролонгированные курсы, на­пример, при лечении столбняка, могут при­водить к мегалобластической анемии. При курении ускоряется инактивация витамина В₎₂, причём возможно даже клиническое проявление недостаточного действия данно­го витамина у заядлых курильщиков.

 

Билет 44
1.Онкогенная теория опухолевого роста
Мутационный канцерогенез: Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК, Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способны\ к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.

Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной систе­мы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозя­щему влиянию гена-репрессора 1.

Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Так же раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Промотор — последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала специфической, или осмысленной, транскрипции. У прокариот промотор включает ряд мотивов, важных для узнавания его РНК-полимеразой, в частности так называемые последовательности -10 и -35. Промотор асимметричен, что позволяет РНК-полимеразе начать транскрипцию в правильном направлении и указывает то, какая из двух цепей ДНК будет служить матрицей для синтеза РНК. Промоторный участок в пределах оперона может частично перекрываться или вовсе не перекрываться с операторным участком цистрона (гена).

 

2.Этиология и патогенез первичной и вторичной альтерации
Воспаление – эволюционно выработанный пат.процесс, развивающийся в ответ на местное повреждение, и проявляющийся в виде поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани. Патогенез представлен:

1. Альтерация (повреждение ткани):

- первичная альтерация;

- вторичная альтерация.

2. Экссудация (с расстройством микроциркуляции и эмиграцией):

а) сосудистые реакции: 1) ишемия; 2) артериальная гиперемия; 3) смешанная гиперемия; 4) венозная гиперемия; 5) стаз

б) собственно экссудация;

в) маргинация и эмиграция лейкоцитов:

г) внесосудистые процессы: 1 —хемотаксис лейкоцитов; 2— фагоцитоз.

3. Пролиферация

ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ: Альтерация (повреждение ткани) — заключается в дист­рофических процессах, некробиозе и некрозе. Повреждение ка­пается клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, со­судов.

Первичная альтерация - Комплекс изменений, вызванных непосредственным, дейст­вием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.

Дистрофические и некробиотические изменения включают, по­мимо прочего, повреждение митохондрий, вследствие чего огра­ничивается или прекащается дыхание, повышается интенсив­ность реакций гликолиза, накапливается лактат, возникает ме­стный метаболический ацидоз. Падает концентрация макроэр-гических соединений, что снижает активность ионного насоса \ плазматической мембраны и ведет к потере клеткой К⁺, Mg²⁺, Са²⁺. При действии повреждающего агента на клетки, в зависи-"мости от силы воздействия, возможно разрушение клеток или тзмеиение проницаемости клеточных мембран.

Эти нарушения, а также поступление в тканевую среду продуктов распада клеток ведут к изменению физико-химических "свойств ткани в очаге воспаления, нарастанию числа внеклеточ­ных молекул, повышению осмотического давления в ткани, на­коплению калиевых ионов, сдвигу рН в кислую сторону.

Альтерация сосудистой стенки может заключаться в ее пря­мом повреждении или развитии дистрофических изменений, по­вышающих ее проницаемость.

Следствием альтерации нервных элементов может быть раз­дражение рецепторов, приводящее к спазму сосудов и расшире­нию артериол и прекапиллярных сфинктеров. Флото-генный агент может нарушить проведение возбуждения по нервным во­локнам вазоконстрикторов, что ведет к развитию нейропаралитической артериальной гиперемии.

Вторичная альтерация: Продукты первичной альтерации могут вызвать вторичную альтерацию. Значение лизосом в начале развития воспаления столь ве­лико, что их образно называют «стартовой площадкой воспа­ления».

При первичной альтерации лизосом освобождаются во внеклеточную среду лизосомальные ферменты — гидролазы. Они способны разрушать клеточные мембраны (фосфолипазы) и компоненты межклеточного вещества (коллагеназа, эластаза, экзогликозидазы).

К. вторичной альтерации в пораженном участке приводят:

1. Непосредственное действие на ткань лизосомальных гид-ролаз.

2. Опосредованное действие лизосомальных ферментов через освобождение медиаторов (биогенные амины) или через протеолитическую активацию предшественников белковых медиато­ров воспаления (кининов, плазмина, системы комплемента и т. д.).

Лизосомальные ферменты и неферментативные катионные белки, высвобождаемые при повреждении лизосом, повышают проницаемость сосудов, активируют систему комплемента, влияют на хемотаксис. Они опосредуют фагоцитоз и участвую-, в разрушении флогогенного агента. Лизосомальные ферменты могут вызывать вторичное разрушение ряда клеток, приводя к освобождению медиаторов воспаления.

При первичной альтерации некоторых клеток — участников воспаления происходит их дегрануляция и высвобождение в межклеточную среду накопленных ими биологически актив­ных веществ. Это происходит, в частности, при альтерации тромбоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и маетоцитов (тучных клеток). Медиаторы, освобождаемые при дегрануляции сами могут "служить агентами вторичной альтерации.

Одним из важных механизмов опосредования вторичной альтерации может быть функция так называемой контактной системы белков плазмы крови. В состав контактной системы входят 4 основных белка: фактор Хагемана, высокомолекуляр­ный кининоген, плазменный прекалликреип и XI фактор свер­тывания крови. Если в результате первичной альтерации плаз­ма контактирует с любой полианионной поверхностью (колла­геном, базальной мембраной сосуда, кожей, белым тромбом,, хрящом) или полианионными молекулами (гликоза-миногли-канами основного вещества соединительной ткани, ганглиози-дами и сульфатидами, жирными кислотами, кристаллами урата натрия, бактериальными липополисахаридами), то белки кон­тактной системы самособираются в комплекс, активируя друг друга. Это ведет к активации кининовой системы, системы свер­тывания крови, системы комплемента и фибринолитической сис­темы, а также хемотаксису клеток — участников воспаления (нейтрофилов). Активируемые при этом системы полипептидных медиаторов и нейтрофи:лы вызывают вторичную альтерацию.

Помимо ^моддд1^ы2с_агентов вторичной альтерации боль­шую роль играют клеточные. Макрофаги и нормальные киллеры' (лимфоциты или, по некоторым данным, промоноциты) способ­ны вызывать разрушение клеток (клеточно-опоередовданая ци~ токсичность). Активация (клеток, осуществляющих цигюток-сичность, происходит с участием медиаторов, освобождаемых в результате первичной альтерации. Клеточно-опосредованная цитотоксичность бывает специфической (связанной-х иммуноло­гическим узнаванием) и неспецифической (не связанной с им­мунологическим узнаванием). Эти виды альтерации имеют весь­ма большое значение в механизмах аутоиммунного воспаления и воспалительной реакции при отторжении трансплантата. и

В результате-вторичной альтерации повреждаются не толь­ко клетки. Характерная реакция межклеточного вещества на повреждение заключается в дезорганизации основного вещест­ва соединительной ткани (протеогликанов и гиалуроновой кис­лоты). Лизосомальные гидролазы постепенно расщепляют эти j компоненты, обеспечивающие цементирующие свойства основ­ного вещества, повышается дисперсность коллоидов основного вещества и их гидрофильность. Вследствие этого нарушается проницаемость соединительной ткани. Коллагеновые, ретикулярные и эластические волокна претерпевают сходные изменения.

Система комплемента: Источник – плазма крови, макрофаги, лимфоциты. Способ активации – освобождается из гранул в активной форме, синтезируемый de novo медиатор. Эффект - Вторичная альтерация клеточных мембран (С₅-₉), сокраще-¹ ние гладких мышц (Сза, Сба), стимуляция М, синтез эндо­генных окислителей, лейкотриенов и других медиаторов М, дегрануляция ТК и Н, маргинация Н и М (В_в, C_3B/d)

 

3. Мальабсорбции
Мембранное (пристеночное) пищеварение осуществляется ферментами, фиксированными на поверхности исчерченной каймы, образованной микроворсинками столбчатых клеток кишечных ворсинок. Характеризуется оно сопряженностью процессов ферментации пищевых веществ и их всасы­вания, высокой скоростью гидролиза и стерильностью, обусловленной не­большими размерами пор между микроворсинками (10—20 нм), в которые не могут проникнуть микроорганизмы. Ферменты мембранного пищеварения синтезируются внутри столбчатых клеток и транслоцируются на поверхность их клеточных мембран (олигосахаридазы, олигопептидазы, фосфатазы к др.), а также частично абсорбируются из химуса (панкреатическая амилаза, липа­за и др.).

Расстройства мембранного пищеварения вызывают следующие факторы: нарушение структуры ворсинок и ультраструктуры по­верхности столбчатых клеток, изменение ферментативного слоя ки­шечной поверхности и сорбционных свойств клеточных мембран, а также расстройства перистальтики, при которых нарушается перенос субстратов из полости кишки на ее поверхность. Так, сокращение пищеварительной поверхности за счет атрофии и уменьшения числа ворсинок или микроворсинок обнаружено при холере, спру, илеоеюните, после интенсивного применения неко­торых антибиотиков (неомицина), гастроеюностомии и резекции желудка. Примером нарушения ферментативного слоя кишечной поверхности может служить непереносимость молока при дефиците лактазы (р-галактозидазы, КФ 3.2.1.22) или непереносимость са­харозы при недостатке сахаразы (а-глюкозидазы, КФ 3.2.1.48). Сни­жение сорбционных свойств кишки по отношению к панкреатичес­кой амилазе отмечается у детей после резекции желудка.

Для обнаружения нарушений мембранного пищеварения в кли­нике используют методику аспирационной биопсии слизистой обо­лочки тонкой кишки с последующим гистохимическим (гистоэнзи-мологическим) исследованием.

Нарушение выработки ферментов столбчатыми клетками может отразиться также на полостном пищеварении. В особенности это ка­сается энтерокиназы, активирующей панкреатический трипсиноген.

Нарушение всасывательной и выделительной функций кишок. Вса­сывание пищевых веществ, гидролизованных, как правило, до ста­дии мономеров, осуществляется главным образом в тонкой кишке. В процессе мембранного пищеварения гидролиз пищевых веществ и перенос их через мембрану клеток тесно сопряжены. Поэтому к нарушению всасывания приводят все факторы, вызывающие расстройства мембранного пищеварения (см. выше).

Синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) может быть первичным (наследственным) или вторичным (приоб­ретенным). Наследственный синдром мальабсорбции чаще всего носит характер селективного дефицита ферментов или тран­спортных переносчиков. Вследствие этого страдает всасывание од­ного или нескольких близких по своей структуре пищевых веществ. К этой группе нарушений всасывания относят непереносимость мо­носахаридов (глюкозы, фруктозы, галактозы); недостаточность ди-сахаридаз (непереносимость лактозы, сахарозы, изомальтозы); недо­статочность пептидаз (целиакия или глютеновая болезнь); наруше­ние всасывания аминокислот (цистинурия, триптофанмальаб-сорбция, метионинмальабсорбция) и витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты).

Приобретенный синдром мальабсорбции наблюдается после гастрэктомии, при заболеваниях кишечника (энтероколит, болезнь Крона и др.), поджелудочной железы (панкреатит, муковисцидоз), печени, а также после длительной лучевой и медикаментозной терапии (ятрогенный).

Всасывание пищевых веществ в тонкой кишке может нарушать­ся при ослаблении полостного пищеварения в желудке и кишках, которое готовит пищу к завершающему гидролизу на мембране кле­ток и всасыванию, при нарушении двигательной функции кишок и подвижности ворсинок, а также при расстройствах кровообраще­ния и лимфообращения. Расстройства кровообращения нарушают выход всасывающих веществ, их концентрационные градиенты и энергетическое обеспечение активного транспорта. Ослабление активного транспорта питательных веществ возникает также под действием ядов, блокирующих активность ферментов, и при нарушении водно-электролитного равновесия. Особое значение принадлежит ионам натрия и энергии АТФ в активном транспорте глюкозы, аминокислот и других соединений.

Многие из приведенных выше механизмов принимают участие в нарушении всасывания при воспалении тонкой кишки (энтерит), при кишечной непроходимости, авитаминозах и др. Повышение проницаемости сосудов кишечной стенки при ее воспалении и ги­перемии может сопровождаться всасыванием веществ антигенной природы и сенсибилизацией организма.

С всасывательной функцией кишечника тесно связана экскреторная (выделительная) функция. Через кишечник выделяются конечные продукты обмена гемоглобина и холестерина, соли металлов, молоч­ная кислота, пурины, некоторые гормоны, фенолы, салицилаты. сульфаниламиды, красители и др. При недостаточности почек ком­пенсаторно усиливается выделение азотистых «шлаков» (мочевина, мочевая кислота и др.).

 

Геморрагический синдром

Равновесие гемостаза и антигемос­таза, с небольшим преобладанием антигемостатических влияний - в интактном сосуде, обеспечивает локальный ха­рактер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Именно благодаря этому, тромбоз - местный процесс, а судьба тромба предусматривает полный цикл его образования и инволюции без пере­мещений. Нарушение соотношений ан­тигемостаза и гемостаза ведет к трём главным синдромам: тромбофилити-ческому, геморрагическому и тромбо-ге-моррагическому.

Стойкая недостаточность гемостаза, по отношению к антигемостазу, прояв­ляется в геморрагическом синдроме, на­клонности к кровотечениям. При вазо-патиях и тромбоцитопатиях кровотече­ния носят капиллярный характер и обусловливают различные синдромы, сопровождаемые таким характерным симптомом, как геморрагическая сыпь. При коагулопатиях, особенно, вызван­ных дефицитом VIII, IX, XI факторов свёртывания, преобладает гематомный тип кровоточивости и опасность исхо­дит от некапиллярных кровотечений, приводящих к образованию кровоизли­яний в ткани и полости организма. Воз­можны и смешанные варианты крово­точивости (например, при болезни фон Виллебранда и фибринопатических ко­агулопатиях).

Геморрагический синдром может быть у пациента любого возраста. Но наиболее актуальна эта проблема в пе­диатрии, так как значительное количе­ство наследственных и приобретенных геморрагических заболеваний имеет раннее проявление.

Классифицируют по триаде Вирхова: - Вазопатии; - Тромбоцитопатии (наследственные и приобретённые); - Коагулопатии (Тромбопластинпатия, Тромбинпатия, Фибринпатия)

Вазопатии - приводящие к гемор­рагическому синдрому из-за первичных нарушений работы сосудистого звена гемостаза. Пер­вичные вазопатии — следствие струк­турных аномалий сосудов, нарушений химического состава сосудистой стен­ки, а также васкулитов разной этиоло­гии. Системные структурные наруше­ния сосудистой стенки часто бывают наследственными, нарушения её хими­ческой композиции и васкулиты, как правило, носят приобретённый харак­тер. Вторичные вазопатии развиваются при выраженных хронических тромбо-цитопениях. Термин «вазопатия» сле­дует отличать от анатомического поня­тия «ангиопатпия», имеющего более уз­кий смысл (ангиопатии приводят к вазопатической кровоточивости, но ва­зопатии могут быть и без анатомичес­ких дефектов сосудов).

При первичных ва-зопатиях тесты, отражающие функ­ции тромбоцитов и системы фибрина нормальны. Наблю­дается геморрагический синдром в виде капиллярно-пурпурной кровото­чивости. Петехии и экхимозы возни­кают спонтанно или от незначитель­ных воздействий, могут быть положи тельные эндотелиальные пробы. С но­зологической точки зрения, наиболь­шее значение в этой группе имеет бо­лезнь Шёнляйна-Геноха (системный иммунопатологичес­кий васкулит, приводящий к вазопатии, геморрагическому петехиально-пурпурному синдрому, а зачастую — и дру­гим нарушениям. Этиология заболевания связана со стрептококковой инфекцией. Болезнь развивается у лиц, предрасположенных к иммунокоплексным процессам, и протекает по меха­низму постстрептококкового иммунокомплексного и цитотоксического васкулита. Формирование аутоантител класса IgA, по механизму антигенного перекреста, спровоцированного определёнными штаммами стрептококка, пищевыми или лекарственными антигенами (кра­бы, хинин, барбитураты и др.). Большое значение имеет также и задержка кли­ренса иммунных комплексов, с их седи­ментацией на эндотелии.)

Тромбоцитопатии - Главная функция тромбоцитов — пер­вичный гемостаз с помощью белого тром­ба. Наследственные дисфункции тромбоцитов:

А. Дефекты адгезии тромбоцитов: 1. Синдром Бернара-Сулье и псевдо-болезнь фон Виллебранда; 2. Нарушенная адгезия к коллагену: (а) обусловленная дефектом гликопротеина lalla мембраны тромбоцит (в) обусловленная наследственной коллагенопатией Дефекты первичной агрегации Тромбастения Гланцманна Эссенциальная атромбия

Б. Дефекты вторичной агрегации: 1. Тромбоцитопатия Гляндцмана; 2. Эссенциальная атромбия;

В. Дефекты вторичной агрегации: 1. Недостаточность пула хранения: (а) дефицит плотных гранул с альбинизмом (синдром Германского-Пул; (б) TAR-синдром — тромбоцитопатия с аплазией лучевой кости.; (в) дефицит а-гранул (синдром серых тромбоцитов). 2. Первичные «аспириноподобные» дефекты реакции освобождения (а) дефицит циклооксигеназы; (б) дефицит тромбоксансинтетазы

Г. Изолированный дефицит фактора 3.

Д. Наследственные аномалии связанных с тромбоцитами факторов плазм: 1. Афибриногенемия; 2. Болезнь фон Виллебранда.

Е. Смешанные тромбоцитарные нарушения: 1. Аномалия Мей-Хеглина; 2. Синдром Вискотта-Олдрича

Тромбоцитопатии можно разделить на наследственные и приобретенные.

Приобретённые тромбоцитопатий:

A. При миелопролиферативных заболеваниях и миелодиспластических синдромах: 1. Эссенциальная тромбоцитемия; 2. Миелоидная метаплазия; 3. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия; 4. Polycythaemia rubra vera; 5. Хронический миелолейкоз; 6. Сидеробластическе анемии; 7. Острые лейкозы

B. При уремии

C. При лимфомах с парапротеинемиями: 1. Миеломная болезнь; 2. Макроглобулинемия Вальденстрёма

D. При аутоаллергии к тромбоцитарным антигенам: 1. Системная красная волчанка; 2. Лимфолейкоз; 3. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура

E. При действиии продуктов деградации фибрина: 1. ДВС-синдром, 3-я стадия; 2. Экстракорпоральное кровообращение; 3. Тяжелые формы эндокардита

F. При дефицитарных нарушениях кроветворения и гемостаза: 1. Выраженный железодефицит; 2-3. Выраженный дефицит кобаламина и фолиевой кислоты; 4. Цинга

G. Лекарственные: 1. Аспириновая тромбоцитопатия (аспирин и иные нестероидные противовоспали­тельные средства); 2. Тиклопидин; 3. Дипиридомол; 4. Карбенициллин и другие β-лактамовые антибиотики; 5. -3-жирные кислоты

Коагулопатгш — геморрагические заболевания в результате первичных нарушений в плазменной системе фиб-ринообразования.