Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Общие молекулярные принципы действия наркотических веществ
Физиологические эффекты всех наркотических веществ реализуются на молекулярно-клеточном уровне, включающем взаимодействие с рецепторами различных типов, находящихся на поверхности нейронов ЦНС, а также развитием каскадных процессов внутриклеточной передачи сигналов, приводящих к физиологическому ответу клетки на уровне изменения активности и количества ферментов, а также регуляции экспрессии отдельных генов. Механизм действия и типы рецепторов, участвующих в реализации эффектов основных классов наркотических веществ приведены в Табл. 1. Табл. 1 Механизм действия некоторых наркотиков
Gs – осуществляют сопряжение возбуждающих рецепторов с аденилатциклазой; Gi – осуществляют сопряжение тормозных рецепторов с аденилатциклазой; Go – осуществляют сопряжение рецепторов с ионными каналами; Gq – осуществляют сопряжение рецепторов, активирующих фосфолипазу C. Согласно существующей классификации, принято выделять два типа рецепторов: ионотропные и метаботропные. 1) Ионотропные рецепторы представляют собой крупные многосубъединичные белковые комплексы, состоящие из 4 - 5 индивидуальных белков, формирующих пронизывающий мембрану клетки ионный канал (Рис. 1).
Рис. 1 Строение ионотропного никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Ионотропный рецептор связвает лиганд, что приводит к открытию ионного канала посредством конформационных перестроек в структуре рецептора. рецептор состоит из пяти субъединиц, каждая из которых представлена четырьмя трансмембранными доменами. В отсутствии соответствующего лиганда, данный канал пребывает в закрытом состоянии, не позволяющем ионам проникать через мембрану клетки. Связывание лиганда с рецептором приводит к быстрым конформационным перестройкам в структуре рецептора, приводящим к открытию ионного канала и прохождению через него ионов по электрохимическому градиенту. Данные эффекты реализуются быстро, в течение миллисекунд, и исчезают, как только лиганд диссоциирует из комплекса с рецептором или же, когда происходит десенситизация рецептора по отношению к лиганду. Выделяют два семейства ионотропных рецепторов. Первое семейство включает рецептор ацетилхолина (ACh), никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), рецептор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), рецептор ГАМКА, рецептор глицина, а также один из подклассов серотониновых рецепторов - 5НТ3. Второе семейство объединяет ионотропные рецепторы глутамата. В результате связывания нейромедиатора или наркотика с ионотропным рецептором происходит деполяризация мембраны и активация различных белков. Например, никотин связывается с рецептором nAChR, образующим Na+-канал. Бензодиазепины, барбитураты и этанол связываются с ГАМКА-рецепторами, содержащими Cl--каналы, в результате чего в клетку начинают проникать ионы Cl-. Этанол и фенциклидин ингибируют глутаматные рецепторы, чувствительные к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы), сопряженные с Ca2+-и Na+-каналами.
2) Метаботропные рецепторы, в отличие от ионотропных, обычно представлены единственным полипептидом, который передает сигнал внутрь клетки посредством связывания и активации ГТФ-связывающих белков (G-белков). Сигналы, передаваемые посредством метаботропных рецепторов реализуются более длительно (от нескольких десятков секунд до часов), вследствие осуществления большого количества последовательных ферментативных реакций, необходимых для осуществления эффекта. В настоящее время, данную группу рецепторов принято объединять в семейство GPCR (англ. G-protein coupled receptors). Данная группа рецепторов известна также под названием рецепторов семейства Т7, поскольку все рецепторы данного семейства имеют в составе своих молекул 7 трансмембранных доменов. Строение GPCR-рецепторов показано на Рис. 2.
Рис. 2 Строение метаботропного рецептора. Метаботропный рецептор связывает лиганд. При этом в структуре рецептора происходят конформационные перестройки, приводящие к активации G -белка. Последние, в свою очередь, активируют ассоциированные с мембраной ферменты (например аденилатциклазу), генерирующие вторичные посредники в передаче сигнала внутрь клетки (например, цАМФ). К данному классу рецепторов принадлежат опиоидные рецепторы, β-адренергические рецепторы, дофаминовые рецепторы и канабиоидные рецепторы. Метаботропные рецепторы опосредуют медленные реакции. Ассоциированные с ними G-белки представляют собой гетеротримеры, состоящие из α-, β- и γ-субъединиц. α-субъединица обладает ГТФазной активностью. β- и γ-субъединицы, в отсутствие α-субъединицы способны образовывать βγ-димеры, не проявляющие собственной ферментативной активности, однако способные регулировать работу ионных каналов по принципу белок-белковых взаимодействий. В отсутствие лиганда, активный центр α-субъединицы содержит молекулу ГДФ и находится в комплексе с β- и γ-субъединицами. При связывании лиганда с рецептором, происходит активация ассоциированного с ним G-белка, что приводит к диссоциации α-субъединицы от βγ-димера. При этом происходит замещение молекулы ГДФ в активном центре α-субъединицы на молекулу ГТФ: α-ГДФ + ГТФ => α-ГТФ + ГДФ Как α-субъединица, так и βγ-димер могут активировать или ингибировать ферменты (аденилатциклазу или фосфолипазу С), в результате чего активируется (или подавляется) синтез вторичных посредников: цАМФ, инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3) и диацилглицерола (ДАГ). Кроме того, β- и γ-субъединицы могут напрямую регулировать работу Ca2+, Na+ и K+-ионных каналов. Вторичные посредники также регулируют работу ионных каналов по механизму фосфорилирования/дефосфорилирования, посредством активации протеинкиназ. Активируемые вторичными посредниками протеинкиназы запускают каскадные процессы фосфорилирования различных белков в цитоплазме и ядре клетки, приводя к изменению активности ферментов и уровня экспрессии отдельных генов. Различные наркотические вещества реализуют свои эффекты через многочисленные рецепторы с использованием большого количества сигнальных механизмов. Связывание опиоидов с опиоидными рецепторами приводит к ингибированию аденилатциклазы и, соответственно, снижению уровня цАМФ и активности сАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА/PKA). Каннабиноиды связываются с каннабиноидными рецепторами. Галлюциногены, такие как ЛСД, кетамин, скополамин и атропин, являются частичными агонистами серотониновых рецепторов. Амфетамины и кокаин активируют различные типы дофаминергических, адренергических и серотонинергических рецепторов и повышают уровень дофамина, норадреналина и серотонина в синапсах (Табл. 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2021-05-12; просмотров: 129; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.15.147.215 (0.004 с.) |