История применения лабораторных маркеров ЗН

История применения лабораторных маркеров ЗН

История применения лабораторных маркеров ЗН в онкологии прошла несколько этапов. В середине ХХ века возлагались большие надежды на использование опухолевых маркеров для диагностики рака. По мере углубленного изучения вопроса было показано, что уровни опухолевых маркеров могут повышаться не только при раке, но и при доброкачественных опухолях и воспалительных процессах (однако в меньших концентрациях и меньшем проценте случаев).

Был сделан вывод, что как самостоятельные диагностические тесты в сыворотке на рак опухолевые маркеры применяться не могут. В то же время опухолевые маркеры стали широко использоваться у онкологических больных для оценки эффективности лечения, индивидуализации тактики ведения и последующего динамического наблюдения пациентов с целью доклинического выявления возобновления болезни.

Атипизм ЗН

Атипизм ЗН — это собирательное понятие, которое включает в себя все биологические свойства, по которым новообразованные ткани можно отличить от исходных.

Различают морфологический, функциональный, антигенный атипизм и атипизм обмена веществ (метаболический). Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур. Тканевой атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме клеток, ядер и ядрышек, полиплоидии, изменении ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появлении множества митозов. Клеточный атипизм характерен для недифференцированных злокачественных опухолей. Атипичные признакитрансформированной клетки представлена на рис. 1.

4. Особенности результатов анализа крови, которые могут обнаружиться у пациента со ЗН de novo:

· Анализ представленных результатов подтверждает вывод о неспецифичности изменений для диагностики злокачественного новообразования. Однако анализ дает возможность предположить ЗН и назначить повторные и/или дополнительные исследования.

· Лейкопения или лейкоцитоз

N – мужчины и женщины – 4-9 х 10⁹ /л (возрастные колебания)

· Сдвиг лейкоцитарной формулы влево

· Анемия (Hb и количество эритроцитов)

N Hb – мужчины - 136-177 г/л, женщины –120-150 г/л

· Тромбоцитопения

N – мужчины и женщины 180-320 х 10⁹ /л

· Повышение СОЭ (>30 при отсутствии серьезных жалоб)

N – мужчины - 6-12 мм/ч, женщины - 8-15 мм/ч

Показатель	Диапазон N значений	Изменения
Общий белок	N – 75-85 г/л	как ­, так и ¯
Мочевина, креатинин	N мочевины – 3-8 ммоль/л N креатинина – 40-90 мкмоль/л	­ уровней мочевины и креатинина ­ Уровня мочевины при нормальном креатинине
ЩФ	N – 0-270 ЕД/л	­ ЩФ > 270 ЕД/л ­ ШФ при нормальных показателях АСТ и АЛТ
АЛТ, АСТ	N АЛТ – 10-40 ЕД/л N АСТ – 10-30 ЕД/л	Повышение ферментов свыше верхней границе нормы
Холестерин	N общего холестерина – 3,3-5,5 ммоль/л	Снижение показателя меньше нижней границе нормы
Калий	N калия – 3,6-5,4 ммоль/л	­ уровня К при нормальном уровне Na

 

Интерференция «in vivo»

На результаты лабораторного анализа количественного определения ЛМЗН влияют факторы «in vivo», что необходимо учитывать при интерпретации результатов анализа по определению концентрации лабораторных маркеров злокачественных новообразований белковой природы у онкологических пациентов:

· Наличие других патологических состояний, стимулирующих рост концентрации лабораторного маркера

· Уровень катаболизма ЛМ:

– Функция почек, печени, холестаз

· Привычки (курение, алкоголь)

· Ятрогенные воздействия: ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия

· Масса опухоли (если она есть)

· Интенсивность кровоснабжения опухоли

Интерференция «in vitro»

На результаты лабораторного анализа количественного определения ЛМЗН влияют факторы «in vitro», что необходимо учитывать при интерпретации результатов анализа по определению концентрации лабораторных маркеров злокачественных новообразований белковой природы у онкологических пациентов:

1. Условия хранения:

2. Время между забором крови и центрифугированием или постановкой пробы в барабан анализатора: - 60 минут,

НСЕ – тромбоциты и эритроциты

3. Гемолиз и желтуха:

НСЕ - эритроциты и тромбоциты

PSA - желтушная сыворотка

1. Лекарственные препараты: ПХТ - пурин, индол, аналоги гуанидина (веропамил), витамин С, цисплатин, митомицин, эстрадиол, эпирубцин

Показания к определению

Показания к определению концентрации лабораторных маркеров злокачественных новообразований белковой природы у онкологических пациентов:

- эффективность терапии и коррекции лечения

- своевременное обнаружение метастаз или рецидива заболевания раньше клинических проявлений

- идентификация резидуальных опухолей – неадекватно слабое снижение или отсутствие снижения концентрации ОПМ после операции или ПХТ говорит либо о неполном удалении опухоли или о множественных опухолях

- раннее выявление злокачественных заболеваний в группах риска больных:

а) с циррозом печени - первичная гепатоцеллюлярная карцинома

б) с аденомой простаты - карцинома простаты

в) с полипозом кишечника – карцинома кишечника

- прогнозирование течения заболевания, например, ММ или карциномы предстательной железы

 

Хорионический гонадотропин

Хорионический гонадотропин, свободная β-субъединица (ХГЧ) - гликопротеин, продуцируемый синцитиотрофобластом плаценты, поддерживает активность желтого тела с 8 дня овуляции и является основным гормоном ранней беременности (определяется в крови с 10-12 дня беременности и постепенно повышается до конца первого триместра).

NB! Уменьшение концентрации – признак внематочной беременности и угрожающего выкидыша.

Граница нормы: не выше 5 МЕд/мл

Высокая концентрация ХГЧ в сыворотке крови обнаруживается при следующих злокачественных новообразованиях:

– маркер хориокарциномы, карциномы яичка (+ АФП!). Наибольшую чувствительность данный онкомаркер проявляет по отношению к карциноме яичника или плаценты, несколько ниже – при хорионаденоме или несеминомных герминомах. Для диагностики и мониторинга лечения гермином рекомендуется параллельное определение двух маркеров – ХГЧ и АФП. Увеличение концентрации одного из маркеров говорит о росте опухоли. Исходно высокие значения маркеров коррелируют с неблагоприятным прогнозом.

NB! Для ХГЧ характерна высокая опухолевая чувствительность, но гемолиз или липемия могут значительно завышать результаты исследований.

Раково-эмбриональный антиген (РЭА)

Раково-эмбриональный антиген (РЭА) – эмбриональный гликопротеин, синтезируется в тканях ЖКТ плода

Локализация – определяется в кишечнике, печени, поджелудочной железе взрослых

Границы нормы: до 5 нг/мл,

NB! у курящих – 7-10 нг/мл

Физиологическое увеличение концентрации происходит только в сыворотке плода, но не матери.

РЭА является белком острой фазы, поэтому его уровень может подниматься у больных с разнообразными аутоиммунными, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, при циррозе, хронических гепатитах, панкреатитах, язвенной болезни, пневмонии, бронхитах, туберкулезе, эмфиземе легких, муковисцидозе и др.

Соматическая патология – аутоиммунные и воспалительные заболевания. Концентрация - до 10 нг/мл.

Однако скорость роста концентрации и максимально достигаемый уровень маркера значительно ниже, чем при злокачественных заболеваниях, а после клинического улучшения значение РЭА обычно нормализуется.

Высокая концентрация РЭА в сыворотке крови обнаруживается при следующих злокачественных новообразованиях:

– колоректальный рак (главный маркер), рак желудка, поджелудочной железы, легких и молочной железы (вторичный маркер). Концентрация – более 25 нг/л.

СА -15-3

СА -15-3 - высокомолекулярный гликопротеин муцинового типа, вырабатывается нормальными клетками молочной железы. Границы нормы: 28 Ед/мл.

Иногда отмечается небольшое повышение маркера при циррозе, гепатите, аутоиммунных расстройствах, доброкачественных заболеваниях яичников и молочной железы.

NB! Физиологическое увеличение концентрации – III триместр беременности.

В отношении рака молочной железы для СА 15-3 характерна высокая опухолевая специфичность, но недостаточная чувствительность для диагностики ранней стадии рака (его уровень повышен у 10 % женщин на ранней стадии опухоли молочной железы и у 70 % - при метастазах). При других опухолях, таких как карцинома яичников, шейки матки, эндометрия, повышенный уровень СА15-3 отмечается только на поздних стадиях заболевания.

Диагностическая ценность анализа возрастает при одновременном определении СА -15-3 иРЭА.

Рак молочной железы (РМЖ)

Повышение диагностической значимости лабораторных маркеров злокачественных новообразований было достигнуто при подробном изучении качественного и количественного состава сыворотки крови больных РМЖ.

В том числе:

- совместное определение РЭА + ТРА (тканевый полипептидный антиген) увеличивает точность оценки эффективности лечения и прогноза.

- уровень ферритина в крови существенно повышен при наличии метастазов, особенно в печени.

Период безрецидивной выживаемости у больных с низким уровнем таких протеолитических ферментов, как урокиназный активатор плазминогена (uPA) и его ингибитора 1 типа (PAI-1) дольше, чем у больных с высоким уровнем uPA и (или) PAI-1

27. Злокачественные новообразования ЖКТ

Симптомы рака поджелудочной железы очень похожи на симптомы доброкачественных заболеваниях желчевыводящих путей, поэтому у более чем 85% больных заболевание обнаруживается на последних стадиях, когда невозможна радикальная операция. Однако одновременное определение трех маркеров СА242 + СА19-9 + РЭА делает более эффективным мониторинг и прогноз рака поджелудочной железы, рака толстого кишечника и прямой кишки, рака желудка.

При гепатоцеллюлярной карциноме эффективно применение такого анализа, как количественное определение АФП в сыворотке крови, так же как и в 70% случаев цирроза печени.

История применения лабораторных маркеров ЗН

История применения лабораторных маркеров ЗН в онкологии прошла несколько этапов. В середине ХХ века возлагались большие надежды на использование опухолевых маркеров для диагностики рака. По мере углубленного изучения вопроса было показано, что уровни опухолевых маркеров могут повышаться не только при раке, но и при доброкачественных опухолях и воспалительных процессах (однако в меньших концентрациях и меньшем проценте случаев).

Был сделан вывод, что как самостоятельные диагностические тесты в сыворотке на рак опухолевые маркеры применяться не могут. В то же время опухолевые маркеры стали широко использоваться у онкологических больных для оценки эффективности лечения, индивидуализации тактики ведения и последующего динамического наблюдения пациентов с целью доклинического выявления возобновления болезни.

Атипизм ЗН

Атипизм ЗН — это собирательное понятие, которое включает в себя все биологические свойства, по которым новообразованные ткани можно отличить от исходных.

Различают морфологический, функциональный, антигенный атипизм и атипизм обмена веществ (метаболический). Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур. Тканевой атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме клеток, ядер и ядрышек, полиплоидии, изменении ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появлении множества митозов. Клеточный атипизм характерен для недифференцированных злокачественных опухолей. Атипичные признакитрансформированной клетки представлена на рис. 1.

4. Особенности результатов анализа крови, которые могут обнаружиться у пациента со ЗН de novo:

· Анализ представленных результатов подтверждает вывод о неспецифичности изменений для диагностики злокачественного новообразования. Однако анализ дает возможность предположить ЗН и назначить повторные и/или дополнительные исследования.

· Лейкопения или лейкоцитоз

N – мужчины и женщины – 4-9 х 10⁹ /л (возрастные колебания)

· Сдвиг лейкоцитарной формулы влево

· Анемия (Hb и количество эритроцитов)

N Hb – мужчины - 136-177 г/л, женщины –120-150 г/л

· Тромбоцитопения

N – мужчины и женщины 180-320 х 10⁹ /л

· Повышение СОЭ (>30 при отсутствии серьезных жалоб)

N – мужчины - 6-12 мм/ч, женщины - 8-15 мм/ч

Показатель	Диапазон N значений	Изменения
Общий белок	N – 75-85 г/л	как ­, так и ¯
Мочевина, креатинин	N мочевины – 3-8 ммоль/л N креатинина – 40-90 мкмоль/л	­ уровней мочевины и креатинина ­ Уровня мочевины при нормальном креатинине
ЩФ	N – 0-270 ЕД/л	­ ЩФ > 270 ЕД/л ­ ШФ при нормальных показателях АСТ и АЛТ
АЛТ, АСТ	N АЛТ – 10-40 ЕД/л N АСТ – 10-30 ЕД/л	Повышение ферментов свыше верхней границе нормы
Холестерин	N общего холестерина – 3,3-5,5 ммоль/л	Снижение показателя меньше нижней границе нормы
Калий	N калия – 3,6-5,4 ммоль/л	­ уровня К при нормальном уровне Na