Занятие №11 Фармацевтический анализ препаратов производных бензолсульфониламидов.

В основе структуры препаратов производных бензолсульфониламидов лежит бензолсульфониламид:

По химическому строению ЛС данной группы можно разделить на:

1. Производные бензолсульфохлорамида:

Препарат	Химическая формула	Описание
Хлорамил Б – Chloraminum B		Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок со слабым запахом хлора. Растворим в воде, легче – в горячей. Растворим в спирте.
Пантоцид – Pantocidum		Белый порошок со слабым запахом хлора. Очень мало растворим в воде и разведенных кислотах, легко растворим в растворах щелочей и карбонатов.

 

2. Производные сульфаниламида:

Препарат	Химическая формула	Описание
Стрептоцид - Streptocidum		Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде, легко – в кипящей. Растворим в разведенной хлористоводородной кислоте, растворах щелочей и ацетоне.
Стрептоцид растворимый – Streptocidum solubile		Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
Сульфацил-натрий – Sulfacylum natrium		Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте.
Сульфадиметоксин – Sulfadimetoxinum		Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, легко – в разбавленных растворах кислот и щелочей.
Сульфален – Sulfalenum		Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в растворах кислот и щелочей.
Фталазол – Phthalazolum		Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в спирте. Растворим в растворах щелочей, легко растворим в водном растворе едкого натрия.
Салазопиридазин – Salazopyridazinum		Мелко-кристаллический порошок оранжевого цвета. Практически нерастворим в воде, мало в спирте, растворим в растворе едкого натрия.

 

3. Производные бензолсульфонилмочевины

Препарат	Химическая формула	Описание
Букарбан – Bucarbanum		Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде. Растворим в спирте, легко растворим в ацетоне хлороформе.

Большинство сульфаниламидов являются амфотерными веществами. Основные свойства обусловлены наличием ароматической аминогруппы и выражаются в способности сульфаниламидов растворяться в кислотах с образованием солей. Все сульфаниламиды, за исключением стрептоцида, имеют замещенную амидную группу, которая связанна с SO₂-группой. Из-за отрицательного индуктивного эффекта SO₂-группы бензолсульфониламиды обладают NH-кислотностью и растворяются в щелочах с образованием солей.

В натриевых солях сульфаниламида регламентируется предел щелочности как примесь, связанная со способом их получения, а также образующаяся при хранении растворов вследствие гидролиза. Такие лекарственные вещества могут быть определены количественно методом ацидиметрии.

 

Качественные реакции на препараты бензолсульфониламидов:

1. Наличие кислотных свойств используют в реакциях идентификации путем получения комплексных солей с меди (II) сульфатом.
2. Реакции электрофильного замещения. Большинство сульфаниламидных препаратов дают белый или желтоватый осадок с бромной водой в подкисленной среде.
3. Образование соли диазония и азокрасителей. В щелочной среде с фенолами, образуется азокраситель вишнево-красного цвета, одинаковый для всех сульфаниламидов. При проведении реакции в присутствии ацетата натрия, азокрасители получаются в виде осадков разных цветов в зависимости от строения лекарственного вещества.
4. Гидролитическое расщепление – одна из характерных реакций, подтверждающих структуру бензолсульфониламидов. В результате гидролиза образуются продукты, которые могут быть идентифицированы.
5. Реакция обнаружения сульфамидной серы. Вещество минерализуют кипячением с кислотой азотной концентрированной, и затем сульфат-ион осаждают барием хлоридом.
6. При окислении сульфаниламидов образуются окрашенные соединения. Окисление может проходить под действием кислорода воздуха, особенно в растворах. Кристаллические сульфаниламиды при нагревании в сухих пробирках с доступом кислорода воздуха образует окрашенные плавы.

Количественно препараты сульфаниламидов определяют с помощью кислотно-основного титрования, броматометрии, нитритометрии, гравиметрии, физико-химическими методами (УФ-спектрометрии, ФЭК).

Препараты бензолсульфониламидов широко применяются в разных областях медицины.

Лабораторная работа. Фармацевтический анализ препаратов стрептоцид растворимый и сульфацил-натрий.

Цели лабораторной работы:

1. Научиться проводить реакции обнаружения препаратов производных бензолсульфониламидов.

2. Научиться проводить количественное определение производных бензолсульфониламидов различными методами.

Фармакопейная статья

Streptocidum solubile

Стрептоцид растворимый

п- Сульфамидобензоламинометансульфат натрия

 

M. в.                                                                                                                    288,28

Описание. Белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Подлинность. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, прибавляют 1 мл разведенной хлористоводородной кислоты и кипятят в течение 1 минуты. 1 мл охлажденного раствора дает характерную реакцию на ароматические первичные амины.

0,05 г препарата растворяют в 0,5 мл концентрированной серной кислоты, прибавляют 0,01 г салициловой кислоты и нагревают на водяной бане; появляется малиновое окрашивание (отличие от стрептоцида).

Препарат дает характерную реакцию Б на натрий.

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 1 г препарата в 25 мл воды должен быть прозрачным и бесцветным.

Кислотност ь. рН 4,0 – 5,0 (4% водный раствор, потенциометрически).

Хлориды. 0,5 г препарата растворяют в 50 мл воды. 10 мл этого раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).

Сульфит натрия. К 40 мл того же раствора прибавляют 2 мл раствора крахмала и титруют 0,01 Н раствором йода до слабо синего окрашивания. На титрование должно расходоваться не более 0,5 мл 0,01 н. раствора йода.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100° - 105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 2%.

Тяжелые металлы. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) помещают в стакан емкостью 300 мл, приливают 5 мл раствора едкого натра, перемешивают до растворения и выпаривают при нагревании на водяной бане. Остаток растворяют в 10 мл воды и 20 мл разведенной хлористоводородной кислоты. Добавляют воды до общего объема 80 мл, 1 г калия бромида и при постоянном перемешивании титруют 0,1 М раствором натрия нитрата, добавляя его сначала со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования по 0,05 мл через минуту.

Титрование проводят при температуре не выше 12⁰ – 20⁰С, однако в некоторых случаях требуется охлаждение до 0⁰ – 10⁰С.

В качестве внутреннего индикатора используют тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора нитрита натрия соответствует 0,02883 г , которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

Фармакопейная статья

Sulfacylum- natrium

Сульфацил-натрий

Sulfacylum solubile

Сульфацил растворимый

Sulfacetamidum Natricum

п -Аминобензолсульфонилацетамид-натрий

 

 

M. в.                                                                                                                    254,24

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте, эфире, хлороформе и ацетоне.

Подлинность. Препарат дает характерную реакцию на ароматические первичные амины и реакцию Б на натрий.

0,1 г препарата растворяют в 3 мл воды и прибавляют 1 мл раствора сульфата меди; образуется осадок голубовато-зеленоватого цвета, который не изменяется при стоянии (отличие от других сульфамидных препаратов).

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 1,5 г препарата в 5 мл воды должен быть прозрачным; окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а.

Щелочность. рН 8,5 – 9,5 (5% водный раствор).

Хлориды. Раствор 0,2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать, испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Тяжелые металлы. 1 г препарата растворяют в 17,5 мл воды, добавляют 2,5 мл разведенной уксусной кислоты, взбалтывают в течение 5 минут и выпавший осадок отфильтровывают. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10 мл разведенной. Добавляют воды до общего объема 80 мл, 1 г калия бромида и при постоянном перемешивании титруют 0,1 М раствором натрия нитрата, добавляя его сначала со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования по 0,05 мл через минуту.

Титрование проводят при температуре не выше 12⁰ – 20⁰С, однако в некоторых случаях требуется охлаждение до 0⁰ – 10⁰С.

В качестве внутреннего индикатора используют нейтральный красный.

1 мл 0,1 М раствора нитрита натрия соответствует 0,02542 г , которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В таре, предохраняющей от действия влаги и света.

 

Вопросы для самоподготовки:

1. Исходя из химического строения сульфацил-натрия, приведите уравнения реакций различных методик количественного определения препарата.
2. Приведите методики идентификации препаратов производных бензолсульфонилмочевины.
3. Опишите принцип количественного определения стрептоцида методом нитритометрии.
4. Напишите структурную формулу салазопиридазина. Приведите уравнения реакций, подтверждающих принадлежность данного препарата к группе лекарственных средств бензолсульфониламидов.
5. Напишите структурную формулу сульфадиметоксина. Приведите уравнения реакций возможных методик количественного определения препарата.
6. Приведите официнальные методики количественного определения фталазола. Дайте обоснование применения методик. Напишите уравнения реакций.
7. Напишите структурную формулу хлорамина Б. Исходя из химического строения препарата, приведите реакции возможных методик его количественного определения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.  Фармацевтическая химия: учеб. пособие для ВУЗов / под ред. А. П. Арзамасцева. – М.: ГЭОДАР-Медиа, 2006. – 640 с.

2. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: учеб. пособие / под ред. А. П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 2004. – 384 с.

3. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия: учебник для фарм. ВУЗов и факультетов. – М.: Высшая школа, 2003. – 697 с.

4. Государственная фармакопея РФ: Часть 1. – 12 изд. – М.: Научный центр экстпертизы средств медицинского применения, 2008. – 704 с.

5. БД «Консультант – Плюс».

6. Дудко, В. В., Тихонова, Л. А. Анализ лекарственных веществ по функциональным группам: учеб. пособие / под ред. Е. А. Краснова, М. С. Юсубова. – Томск: НТЛ, 2004. – 140 с.

7. Дудко, В. В., Нурмухаметова, К. А. Определение чистоты лекарственных средств и титрованные растворы. – Томск, 2004. – 101 с.