Тема: Антибактериальные химиотерапевтические средства.

Основные принципы химиотерапии – оптимальный лечебный эффект и предупреждение побочного действия химиопрепаратов определяются нижеперечисленными принципами их рационального использования.

· Раннее начало лечения.

· Выбор препарата после установления типа возбудителя (до установления природы возбудителя назначают препараты широкого спектра действия).

· Назначение химиопрепаратов с учетом спектра действия и чувствительности к ним возбудителя.

· Выбор наиболее эффективного способа введения.

· Использование лекарств в оптимальных дозах и с оптимальной частотой введения для поддержания постоянной действующей концентрации препарата в крови и тканях.

· Обеспечение терапевтического действия в течение нескольких дней после ликвидации клинических симптомов заболевания (во избежание рецидива болезни).

· Повышение эффективности химиотерапии за счет применения препаратов в комбинациях.

· Предупреждение и своевременное устранение всевозможных побочных эффектов в рамках избранной химиотерапии.

· Сочетание химиопрепаратов со средствами патогенетической и симптоматической терапии в целях активации механизмов защиты макроорганизма.

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относят антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

Антибиотики – это химиотерапевтические вещества биологического происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:

· Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).

· Макролиды и близкие к ним антибиотики.

· Аминогликозиды.

· Тетрациклины.

· Полимиксины.

· Полиены (противогрибковые антибиотики).

· Препараты хлорамфеникола (левомицетина).

· Гликопептидные антибиотики.

· Антибиотики разных химических групп.

Характер (тип) действия антибиотиков может быть бактерицидным (фунги- или протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под которым понимается полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим (фунги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением роста и деления его клеток.

Бета-лактамные антибиотики - это лекарственные средства, име­ющие в составе молекулы бета-лактамный цикл: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Бета-лактамный цикл необходим для проявления противомикробной актив­ности этих соединений. При расщеплении β-лактамного цикла бактериаль­ными ферментами бета-лактамазами) антибиотики утрачивают антибактериаль­ное действие.

Все бета-лактамные антибиотики обладают бактерицидным эффектом, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Анти­биотики этой группы нарушают синтез пептидогликана – биополимера, являюще­гося основным компонентом клеточной стенки бактерий.

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами. В настоящее время группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин.

Общие свойства:

· Бактерицидное действие.

· Низкая токсичность.

· Выведение в основном через почки.

· Широкий диапазон дозировок.

· Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности они получили широкое распространение. Цефалоспорины принято классифицировать по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и перорального введения. Парентерального пути введения: цефазолин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефепим, цефпиром. Энтерального пути введения: цефалексин, цефадроксил, цефуроксим-аксетил, цефаклор, цефиксим.

Общие свойства

· Бактерицидное действие.

· Широкий терапевтический диапазон.

· Перекрестная аллергия у 5-10% пациентов с аллергией на пенициллин.

· Не действуют на энтерококки, листерии, MRSA.

· Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра.

· Синергизм с аминогликозидами.

Нежелательные реакции

В целом цефалоспорины хорошо переносятся, что является одной из причин их высокой популярности. При их применении возможны следующие нежелательные реакции.

· Аллергические реакции - крапивница, кореподобная сыпь, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок. У пациентов с аллергией на пенициллины риск развития аллергических реакций на цефалоспорины (особенно I поколения) увеличивается в 4 раза.

· Гематологические реакции. Может отмечаться положительная проба Кумбса, в редких случаях - лейкопения, эозинофилия. При применении цефоперазона возможно развитие гипопротромбинемии.

· Дисульфирамоподобный эффект (цефоперазон, цефамандол, цефотетан) при приеме алкоголя.

· Повышение активности трансаминаз.

· Флебиты (чаще при использовании цефалотина).

· Диспептические и диспепсические расстройства.

Карбапенемы имеют структурное сходство с другими β-лактамными антибиотиками, но в отличие от них характеризуются высокой устойчивостью к действию БЛРС и более широким спектром активности, включая P.aeruginosa и неспорообразующие анаэробы.

В группу карбапенемов входят имипенем и меропенем, действующие на многие штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к цефалоспоринам и ингибиторзащищенным пенициллинам.

Карбапенемы не активны в отношении MRSA и таких грамотрицательных бактерий, как B.cepacia и S.maltophilia.

Монобактамы представлены одним препаратом – азтреонамом. Имеет узкий спектр активности, действует бактерицидно только на Гр(-)флору, включая P.aeruginosa, однако аналогично пенициллинам и цефалоспоринам разрушается БЛРС. Кроме того, инактивируется β-лактамазами, которые вырабатываются стафилококками и бактероидами.

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Является препаратом резерва при непереносимости других антибиотиков или инфекциях, вызванных полирезистентными Гр(-) аэробными бактериями.

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами: эритромицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин, рокситромицин, кларитримицин, азитромицин.

Общие свойства

· Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом.

· Преимущественно бактериостатическое действие.

· Активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы).

· Высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз выше плазменных).

· Низкая токсичность.

· Отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами.

Азитромицин в комбинации с гидроксохлорохином применяется в комплексной терапии COVID-19.

Линкосамиды. В данную группу входят линкомицин и клиндамицин.

Общие свойства

· Ингибируют синтез белка в микробной клетке (действуют подобно макролидам);

· Бактериостатическое действие.

· Узкий спектр активности: грамположительные кокки и неспорообразующие анаэробы.

· Перекрестная устойчивость микрофлоры к обоим препаратам.

· Высокие концентрации в костях и суставах.

· Плохое проникновение через ГЭБ.

· Отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами.

· Относительно частое развитие антибиотико-ассоциированной (C.difficile -ассоциированной) диареи.

Полимиксины взаимодействуют с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушают ее проницаемость.

Из данной группы бактерицидных антибиотиков, обладающих узким спектром активности против грамотрицательной флоры, в России используются полимиксин В и полимиксин М, за рубежом – колистин (производное природного полимиксина E). Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении P.aeruginosa.

Аминогликозиды. Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды обладают более быстрым, чем β-лактамы, бактерицидным действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но по сравнению с β-лактамами значительно более токсичны. Стрептомицин. неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин. Традиционно аминогликозиды вводились 2-3 раза в сутки. Однако в результате многочисленных исследований было показано, что во многих случаях всю суточную дозу аминогликозидов можно вводить один раз в сутки. При однократном режиме введения клиническая эффективность не снижается, а частота нежелательных реакций даже может уменьшаться. Однократное введение применяется при большинстве показаний. Исключение составляют эндокардит, менингит, период новорожденности. При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин, так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

Тетрациклины – антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действие тетрациклинов бактериостатическое. К группе тетрациклинов относятся природный тетрациклин и полусинтетические препараты доксициклин и миноциклин.

Общие свойства

· Бактериостатическое действие.

· Очень широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий.

· Перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы.

· Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы – хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии.

· Высокая частота нежелательных реакций.

Левомицетин (хлорамфеникол). Имеет широкий спектр активности. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору бактериостатически. Применяется ограниченно из-за тяжелых нежелательных реакций и вторичной резистентности многих возбудителей.

Сульфаниламиды являются одним из старейших классов антибактериальных препаратов. За последние десятилетия сульфаниламиды утратили свое значение и имеют очень ограниченные показания к применению. Сульфаниламиды по активности значительно уступают современным антибиотикам и в то же время характеризуются высокой токсичностью. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам. Сульфаниламиды сохраняют активность против нокардий, токсоплазм, малярийных плазмодиев.

Фторхинолоны. Действуют бактерицидно. Механизм их действия объясняют способностью ингибировать ДНК-гиразу микроорганизмов (фермент, способствующий суперспирализации ДНК). Хинолоны делятся на четыре поколения: 1 поколение – налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиновая кислота; 2 поколение – ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин; 3 поколение – левофлоксацин, спарфлоксацин; 4 поколение – моксифлоксацин.

Общие свойства

· стафилококки (в том числе PRSA); препараты III и IV поколений активны в отношении пневмококка;

· грам(-) кокки (гонококк, менингококк, М.catarrhalis);

· грам(+)палочки (листерии, коринебактерии, возбудители сибирской язвы);

· грам(-)палочки семейства Enterobacteriaceae, включая полирезистентные (E.coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы, серрации, провиденции, цитробактеры, морганеллы, кампилобактеры),

· P.aeruginosa, (наиболее активен ципрофлоксацин, а норфлоксацин не активен) и др. неферментирующие бактерии.

· внутриклеточные микроорганизмы (препараты III и IV поколений).

· многие препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин) активны против M.tuberculosis;

Производные нитроимидазола. Основным препаратом данной группы является метронидазол, также применяются тинидазол и орнидазол. Их главное клиническое значение состоит в высокой активности против простейших, анаэробов (особенно B.fragilis) и H.pylori. Препараты практически равноценны по большинству основных характеристик и отличаются по периоду полувыведения, поэтому применяются в различных дозах.

Противотуберкулезные средства. Группа противотуберкулёзных средств включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis). Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные): изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин и II ряда (резервные): этионамид, протионамид, канамицин, амикацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, циклосерин, капреомицин, рифабутин, парааминосалициловая кислота, тиоацетазон. Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда – при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.

Противогрибковыми средствами называют лекарственные вещества, которые применяются для лечения микозов – заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.

Классификация противомикозных средств по клиническому применению

1. При системных и глубоких микозах: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, вориконазол

2. При дерматомикозах (поверхностных микозах): гризеофульвин, тербинафин, клотримазол, флуконазол, итраконазол, миконазол, бифоназол, эконазол, кетоконазол, производные ундециленовой кислоты, аморолфин, циклопирокс.

3. При кандидамикозах: нистатин, амфотерицин В, флуконазол, клотримазол, каспофунгин, леворин.

Противовирусные средства. Различают ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы и др.) и РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита, полиомиелита, бешенства и др.). Особую разновидность составляют РНК-ретровирусы, к которым относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ).

Классификация противовирусных химиопрепаратов по клиническому применению: противогриппозные средства – ремантадин, оксолин, арбидол, осельтамивир; противогерпетические средства – ацикловир, валацикловир, фамцикловир и др.; противоцитомегаловирусные средства – ганцикловир, фоскарнет, валганцикловир; применяемые при ВИЧ-инфекции – зидовудин, ламивудин, индинавир, саквинавир; применяемые при вирусных гепатитах – рибавирин, зидовудин. Также, видимо добавится группа противовирусных, применяемых при COVID-19: фавипиравир, лопинавир+ритонавир, ремдесивир, уминофеновир.

Противопротозойные средства. Основные группы противопротозойных средств: противомалярийные средства, противоамебные средства, средства, применяемые при трихомониазе, лямблиозе, токсоплазмозе, лейшманиозе.

1) противомалярийные: хлорохин, хинин, примахин и др.

2) противоамебные: метронидазол, орнидазол, интетрикс, нифурател;

3) противотрихомонадные: метронидазол, орнидазол, нифурател;

4) противолямблиозные: метронидазол, орнидазол, нифурател;

5) противотоксоплазмозные: спирамицин, сульфаниламиды в комбинации с производными диаминопиримидина;

6) противопневмоцистные: ко-тримоксазол.

Необходимо отметить, что гидроксохлорохин, хлорохин и мефлохин применяются в комплексной терапии COVID-19.

Противогельминтные (противоглистные) средства. Различают кишечные и внекишечные нематодозы, цестодозы и трематодозы, а также внекишечные инвазии. В европейских странах встречаются в основном кишечные нематодозы и цестодозы, а также трематодозы печени.

К нематодам (круглым гельминтам) кишечника относят аскариды (Ascaris lumbricoides), острицы (Enterobius vermicularis), анкилостомы (Ancylostoma duodenale), власоглав (Trichocephalus trichiurus), кишечные угрицы (Strongyloides stercoralis).

К цестодам (ленточным гельминтам) относят бычий (невооруженный) и свиной (вооруженный) цепни (Taenia saginata и Т. solium), широкий лентец (Diphyllobotrium latum), карликовый цепень (Hymenolepis nana), эхинококк (Echinococcus granulosis, Е. multilocularis).

К трематодозам – заболеваниям, вызываемым сосальщиками, относят: описторхоз, клонорхоз, шистосомоз и др. 

К внекишечным инвазиям относят: токсокароз, трихинеллёз, эхинококкоз, цистицеркоз.

Противогельминтные средства:

1) при нематодозах: мебендазол, альбендазол, пирантел, пиперазин и др.

2) при цестодозах: празиквантель

3) при трематодозах: празиквантель

4) при внекишечных инвазиях: 

а) празиквантель (при цистицеркозе)

б) альбендазол (цистицеркоз, эхинококкоз, трихинеллёз, токсокароз)