Лекарственная терапия злокачественных опухолей

 

Лекарственная терапия в последние годы стала одним из наиболее распространенных методов лечения злокачественных опухолей. Это обусловлено теми изменениями, которые произошли в понимании опухолевого процесса, который в большинстве случаев является системным. Поэтому для полного уничтожения опухолевых клеток в организме, наряду с локальными методами воздействия хирургическим и лучевым необходим метод системного воздействия.

Понятие лекарственная терапия опухолей включает химиотерапию, гормонотерапию и иммунотерапию.

Лекарственная терапия, только в некоторых случаях, может привести к полному излечению, например при хорионэпителиоме матки, лимфосаркоме Беркитта, семиноме яичка, лимфогранулематозе. В остальных случаях, как самостоятельный метод лечения, она проводится с целью достижения ремиссии и продления жизни больных, при саркоме Юинга, диссеминированных формах рака молочной железы, нефробластоме, раке предстательной железы и яичников, лимфосаркомах и др.

Наиболее часто лекарственная терапия проводится как адъювантный метод лечения в комбинации с методами локального воздействия хирургическим и лучевым.

 

Химиотерапия

 

Химиотерапия предусматривает преимущественно прямое цитотоксическое влияние на опухоль чужеродных для организма химических агентов, которые тормозят пролиферацию или необратимо повреждают опухолевые клетки.

История появления химиопрепаратов связана с аварией на военно-морской базе США во время II мировой войны, когда произошел взрыв химического снаряда содержащего газ иприт. У моряков, подвергшихся воздействию этого отравляющего вещества, были зарегистрированы случаи гипоплазии костного мозга. В связи с этим наблюдением в 1943 году в Yale-New Haven медицинском центре была предпринята первая попытка использования с лечебной целью алкилирующего препарата эмбихина (производного иприта) при лимфогранулематозе и неходжкинской лимфоме. Результаты были впечатляющими, но не публиковались до 1946 года, так как газ был секретным оружием. В настоящее время в клиническую практику вошло более 50 противоопухолевых препаратов.

По способу применения препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.

К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально и рассчитано на общий противоопухолевый эффект.

Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие на опухоль цитостатика в повышенных концентрациях путем введения его в сосуды, питающие новообразование. Часто регионарная химиотерапия проводится при локализации опухоли на верхних или нижних конечностях.

При локальной химиотерапии, цитостатики, в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы), наносят на поверхностные опухолевые очаги, вводят в серозные полости при выпотах (раковый асцит, плеврит), в спинномозговой канал (интратекально) при нейролейкозе или внутрипузырно при раке мочевого пузыря.

По количеству вводимых препаратов различают монохимиотерапию и полихимиотерапию при которой вводят 2-3 и более цитостатиков одновременно или в различной последовательности. Для полихимиотерапии подбирают препараты совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся по механизму действия, а также по действию в различные фазы клеточного цикла. Эти препараты называют фазоспецифическими. Например винкристин действует на клетки в митозе. В фазе S действует цитарабин. Препараты производные нитрозометилмочевины поражают клетки находящиеся в фазе Go (покоя). Быстрорастущие низкодифференцированные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленнорастущие. Существуют различия в чувствительности первичной опухоли и метастазов к химиотерапии. Эффективность химиотерапии обратно-пропорциональна массе опухоли при которой начинают лечение. В зависимости от целей проведения выделяют несколько видов химиотерапии.

Неоадъювантная химиотерапия проводится перед выполнением радикальной операции с целью девитализации наиболее инвазивных опухолевых клеток и уменьшения массы опухоли.

Адъювантная химиотерапия - вспомогательная (профилактическая), предполагает применение цитостатических препаратов после радикального хирургического лечения с целью уничтожения микрометастазов злокачественной опухоли, которые, возможно, остались после радикальной операции.

Индукционная химиотерапия - наиболее распространенный вид лечения, предполагающий достижение полной или частичной регрессии опухоли, введение больного в ремиссию.

Консолидирующая (поддерживающая) химиотерапия проводится при достижении полной регрессии с целью профилактики, поддержания достигнутого эффекта и предотвращения рецидива заболевания. Курсы консолидирующей химиотерапии наиболее часто проводятся при лейкозах и гематосаркомах.

Противоопухолевые средства делятся по происхождению на синтетические и природные. К синтетическим препаратам относятся алкилирующие и антиметаболиты. К природным препаратам относят противоопухолевые антибиотики, алколоиды и ферменты.

Алкилирующие противоопухолевые препараты способны реагировать с нуклеофильными центрами, нарушая структуру ДНК и в меньшей степени - РНК, в результате чего происходит образование разрывов и сшивок в молекулах ДНК, нарушение репликации, белкового синтеза, повреждение клеточных мембран. Вследствие этого опухолевые клетки теряют способность делиться. В эту группу входят препараты: новэмбихин, допан, циклофосфан, сарколизин, миелосан и др.

Антиметаболиты по своей химической структуре подобны коферментам или нормальным промежуточным продуктам метаболизма, но в то же время настолько отличаются от них, что включаясь в процесс обмена, действуют как конкурентные ингибиторы важных метаболических процессов, В опухолевых клетках антиметаболиты участвуют в образовании аномалльных нуклеотидов и блокируют таким образом синтез ДНК, а также включаются в РНК, нарушая синтез белка, что ведет к гибели опухолевых клеток. Представителями этой группы препаратов являются: метотрексат, 5-фторурацил, фторафур, 6-меркаптопурин и др.

В конце 60-х годов была открыта новая группа противоопухолевых соединений - комплексных солей цис-дихлордиаминоплатины, по механизму действия сходных с алкилирующими препаратами. Позднее был получен аналог цисплатина - карбоплатин.

К препаратам природного происхождения относятся противоопухолевые антибиотики. Подавляющее большинство противоопухолевых антибиотиков ингибируют синтез нуклеиновых кислот. Актиномицины, антрациклины и антибиотики группы ауреоловой кислоты образуют комплексы с ДНК, препятствуют продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы, избирательно блокируя синтез ДНК, РНК и белка. В настоящее время наиболее широко применяются антрациклины, адриамицин, фармарубицин, карминомицин. Отличительной чертой антрациклинов является их выраженная кардиотоксичность.

Следующей разновидностью противоопухолевых антибиотиков являются флеомицины, вызывающие разрушение ДНК. К этой группе относятся блеомицин и блеомицетин.

К группе антибиотиков ауреоловой кислоты относятся оливомицин, митрамицин, брунеомицин.

Препараты растительного происхождения винкристин и винбластин, являются митотическими ядами, блокирующими митозы клеток. Данные препараты являются алколоидами и получены из растения барвинок розовый.

Из коры тихоокеанского тиса получен препарат таксол (паклитаксол) и его близкий структурный аналог, синтезированный на основе субстанции, извлекаемой из иголок европейского тиса - таксотер.

Применение в качестве противоопухолевого препарата фермента L-аспарагиназы основано на разрушении аминокислоты аспарагина. При введении L-аспарагиназы происходит временное разрушение аспарагина и клетки, нуждающиеся в нем, погибают.

Расчет дозы химиопрепаратов производится на единицу поверхности тела, определяемую по номограмме.