Теория химического канцерогенеза

ПРЕДИСЛОВИЕ

 

Злокачественные опухоли в большинстве экономически развитых стран мира вышли на второе место в структуре смертности населения. Первое место занимают болезни сердца и сосудов. Однако, существующая тенденция роста заболеваемости злокачественными опухолями, дает возможность предположить, что в ближайшие десятилетия они станут основной причиной смерти населения планеты. Поэтому проблема злокачественных новообразований вышла за рамки сугубо медицинской и стала социальной проблемой.

Известно, что рак поражает все многоклеточные организмы: растения, насекомых, птиц. Это древняя болезнь гораздо старше человека.

Конец ХХ века ознаменовался многократным увеличением заболеваемости почти всех локализаций злокачественных опухолей. По некоторым локализациям рост заболеваемости продолжается и сейчас (легкие, молочная железа, кожа, предстательная железа, тело матки). Это указывает на продолжающееся воздействие канцерогенных факторов на организм человека.

Разнообразные по своей природе факторы химические, физические, биологические и др. приводят к одному и тому же явлению злокачественной трансформации клеток.

До настоящего времени ученым не удалось дать исчерпывающее определение злокачественного процесса в силу его сложности и многостадийности развития. Однако в последнее десятилетие, благодаря успехам молекулярной биологии, генетики, экспериментальной онкологии, знания в области канцерогенеза расширились и систематизировались. Наука ближе подошла к решению проблемы злокачественных опухолей.

Научно-технический прогресс позволил изучать опухоли на уровне клеточного генома. Появились новые методы диагностики: компьютерная и магнитно-резонансная томография, ультразвуковое сканирование, что позволило визуализировать ранее недоступные зоны человеческого организма. Новое поколение волоконных эндоскопов позволило проникнуть практически в любой орган человека. Существенные успехи достигнуты и в изучении морфологии злокачественных опухолей и особенно в области цитологической диагностики. Претерпели изменения существующие подходы к хирургическому, лучевому и лекарственному лечению опухолей. Все это мы попытались отразить в представленном руководстве по общей онкологии.

Мы не ставили цель охватить всю новую информацию о канцерогенезе и методах лечения, так как книга предназначена, в первую очередь, для студентов медицинских вузов, получающих базовую подготовку по онкологии. Книга может быть также полезна молодым специалистам: онкологам, хирургам, терапевтам и студентам биологических факультетов.

ПРЕДМЕТ “ОНКОЛОГИЯ”

 

Онкология - наука об опухолях, изучающая причины и механизмы их возникновения и развития, профилактику, диагностику и лечение.

Онкология относится к числу медицинских специальностей, выделившихся для изучения определенной научной проблемы. Выделение специальности по проблемному принципу наиболее современно и перспективно, так как дает возможность привлекать к изучению проблемы самые различные методы исследования и лечения. В последние годы она начинает профилироваться в онкогинекологию, маммологию, лор-онкологию, торакальную онкологию, абдоминальную онкологию, онкоурологию, онкопроктологию, онкопедиатрию, лекарственную терапию и т.д.

Онкология как общебиологическая проблема связана с различными областями естествознания: генетикой, молекулярной биологией, социальной гигиеной, экологией.

Простейшее определение злокачественной опухоли можно сформулировать так - опухоль это безудержный рост ткани с потерей ее дифференцировки (плюс ткань, минус дифференцировка). Однако, такому определению противоречит тот факт, что в ряде случаев при росте опухоли, характеризующемся разрушением здоровых тканей не всегда наблюдается симптом увеличения размеров ткани или органа.

Более полное определение опухоли дал известный ученый онколог Н.Н.Блохин. Он считал, что опухолевые заболевания представляют собой особый вид патологии, широко распространенный в живой природе, характеризующийся безудержным и относительно автономным ростом и размножением клеток в очаге заболевания. При этом рост опухоли происходит из первоначального зачатка, без вовлечения в этот процесс окружающих неизмененных клеток. Однако, злокачественная клетка передает свои свойства и способность к росту всем последующим поколениям клеток. При этом отмечается анаплазия тканей, то есть возвращение ее к более примитивному типу. Характерным для злокачественных опухолей является также инфильтративный рост и метастазирование.

Злокачественный процесс имеет значительное число индивидуальных характеристик, которые невозможно отразить в кратком определении. В связи с этим мы сделали попытку дать свое определение злокачественной опухоли указав лишь основные ее биологические свойства.

Злокачественная опухоль - это биологическая ткань, характеризующаяся неограниченным размножением трансформированных клеток, теряющая морфологические ориентиры гистогенеза и обладающая способностью клеток распространяться по организму и имплантироваться в других тканях с реализацией новых очагов опухолевого роста.

Доброкачественная опухоль характеризуется более высокой дифференцировкой клеток, медленным не инфильтрирующим ростом и отсутствием метастазирования.

Название большинства опухолей состоит из двух частей: первая часть содержит указание на источник развития опухоли (клетка, ткань, орган), к которому добавлен суффикс - ”ома”, обозначающий “опухоль”. Например, опухоль жировой ткани - липома, кости - остеома, железистой ткани - аденома. Иногда в названии подчеркивается клеточный состав опухоли (опухоль исходящая из гистиоцитов - гистиоцитома, из лимфоцитов - лимфома). В названии опухоли обычно указывают ее локализацию (например, липома плеча, фиброаденома молочной железы).

Опухоль содержащая элементы эмбриональной ткани, называется эмбриомой или тератомой.

Большая часть злокачественных опухолей человека представлена опухолями из эпителия (рак) и опухолями из соединительной ткани (сарком а). У взрослых около 90 % всех злокачественных солидных опухолей составляют раки и около 10 % саркомы. У детей наоборот, саркомы составляют 90 % всех солидных опухолей, а раки менее 10 %.

Происхождение термина “рак” (cancer) было связано со схожестью распространенного рака молочной железы с формой расходящихся в стороны ножек омара.

Термин “саркома” (от греческого sarx - мясо и oma - опухоль) обусловлен некоторой схожестью ряда опухолей на разрезе с рыбьим мясом.

Системные опухоли кроветворной ткани называются гемобластозами. Существует небольшая группа опухолей называемых герминогенными - опухоли из яичек и яичников.

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

 

Раздел онкологии, изучающий пространственно-временные особенности распространения злокачественных опухолей для выяснения этиологии опухолей человека и организации противораковой борьбы называется эпидемиологией злокачественных опухолей.

Основными задачами эпидемиологии злокачественных опухолей является изучение распространенности опухолей среди различных групп населения и на различных территориях; выявление факторов, влияющих на заболеваемость, разработка на этой основе мероприятий профилактики злокачественных опухолей; изучение эффективности этих мероприятий.

По данным ВОЗ около 90 % случаев возникновения злокачественных опухолей связаны с факторами окружающей среды (экзогенные), остальные 10 % обусловлены генетическими причинами, гормонами и вирусами (эндогенные).

Доказано, что нет такой национальности или этнической группы, в которой не были бы зарегистрированы злокачественные опухоли. Однако, в различных регионах и у отдельных групп населения существует выраженное отличие в частоте отдельных локализаций злокачественных опухолей.

Так, большой неравномерностью географической распространенности характеризуется рак желудка. В Японии, Исландии, Чили это заболевание очень распространено. В то же время в США, Индонезии и Египте рак желудка встречается редко. Отмечена роль генетических факторов и влияние традиционных привычек питания населения. Влияет также состав и соотношение микроэлементов в почве и питьевой воде.

Существуют опухоли присущие только отдельным регионам, в частности, Африканскому - лимфома Беркитта. Первичный рак печени встречается в несколько раз чаще у жителей Африки чем у жителей Америки или Европейского континента.

В изучении эпидемиологии злокачественных опухолей используют два основных метода, описательный (дескриптивный) и аналитический.

Описательный метод изучает комплексное влияние факторов окружающей среды на заболеваемость злокачественными опухолями, регистрирует особенности распространения рака и изменение заболеваемости во времени. Она опирается на демографические методы и математическую статистику.

Аналитический метод уточняет и выявляет факторы риска по специальным программам с помощью карт обследования и их обработки на ЭВМ с применением многофакторного анализа. Аналитический метод использует ретроспективный и проспективный анализ.

Большой интерес эпидемиологии злокачественных опухолей представляют половые различия в заболеваемости опухолями отдельных органов у мужчин и женщин. У мужчин чаще чем у женщин встречается рак легкого, желудка, гортани, рак полости рта и пищевода. У женщин значительно чаще чем у мужчин встречается рак щитовидной железы, рак печени и желчного пузыря.

Наиболее часто заболеваемость или смертность выражают в количестве случаев на 100 тысяч жителей. Если не учитывается возрастная структура населения, этот показатель называют “грубым”. Если учитывается возрастная структура популяции, то показатель называется “стандартизованным”. Этот показатель свидетельствует о заболеваемости или смертности на 100 тысяч жителей определенного возраста. Принимается за стандарт определенный возрастной состав. Так существует мировой, Европейский и другие стандарты.

Согласно официальным данным в 1997 году показатель заболеваемости в Украине вырос до 314 на 100 тыс населения, что соответствует 159233 новым случаям рака. В сравнении с 1992 годом прирост заболеваемости составил 0,7 %.

Рост заболеваемости характерен для рака ротовой полости, легкого, ободочной и прямой кишки, кожи, молочной железы, шейки матки, тела матки, предстательной железы, мочевого пузыря, щитовидной железы. Наиболее выраженный прирост показателей заболеваемости сравнительно с 1992 годом отмечен при злокачественных новообразованиях щитовидной железы - 40 %, кожи - 26 %, предстательной железы - 25,4 %.

Наблюдается снижение заболеваемости раком губы, пищевода, желудка, гортани, яичников.

Структура онкологической заболеваемости мужского и женского населения в Европе и в Украине различна (рис. 1, 2).

Уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в Украине составляет 343,7 на 100 тыс, женского - 289,1 на 100 тыс.

Следует отметить, что у мужчин начиная с возрастной группы 30-34 года до 60-64 лет наблюдается рост показателей заболеваемости в каждой следующей

 

 

Рис. 1. Структура онкологической заболеваемости у мужчин и женщин в Европе.

 

Рис. 2. Структура онкологической заболеваемости у мужчин и женщин в Украине.

возрастной группе в 1,5-2 раза сравнительно с предыдущей. Начиная с возраста 80-84 года и дальше наблюдается снижение показателей заболеваемости.

У женщин резкий подъем уровня заболеваемости (в 1,5-1,8 раза) начинается с возрастной группы 25-29 лет и заканчивается в возрасте 65-69 лет, а с 80 лет идет снижение показателя заболеваемости почти по всем локализациям.

Таким образом, онкологическая заболеваемость населения Украины сохраняет устойчивую тенденцию к росту, основные места в структуре онкозаболеваемости сохраняют: рак легкого, молочной железы, кожи, желудка, толстого кишечника, предстательной железы, тела матки.

Приведенные данные подтверждают тезис о том, что рак - болезнь старости, и поэтому с нарастанием удельного веса лиц пожилого и старческого возраста увеличивается и абсолютное число заболевших злокачественными опухолями. Если абстрагироваться и представить, что население перестанет умирать от инфарктов, инсультов и других заболеваний то допустимо предположение, что все по мере старения заболеют злокачественными новообразованиями.

Государственная система регистрации рака в Украине существует более 50 лет, однако создание и использование информационной технологии для изучения онкоэпидемиологических процессов началось с 1992 года, а законодательно закреплено МЗ Украины приказом № 10 от 22.01.1996 года “О создании национального канцер-регистра Украины”. Согласно этого приказа все онкологические учреждения Украины должны перейти на автоматизированную систему обработки информации об онкологических больных по единой информационной технологии. Кроме этого, ежегодно в Центр медстатистики МЗ Украины онкологические учреждения должны подавать на магнитных носителях информацию об онкологических больных (форма № У-30-6 “Контрольная карта диспансерного наблюдения больного на злокачественные новообразования”) в Центральный канцер-регистр, что позволяет осуществлять контроль качества данных и проводить обмен информацией между регионами.

Из специальной медицинской документации следует указать форму № 090/у “Извещение о больном с впервые установленным диагнозом рака или другого злокачественного новообразования”. Заполняется врачом любого лечебного учреждения, выявившим новый случай заболеваемости злокачественной опухолью. На основании этого документа больной ставится на учет в онкологическом диспансере и на него заводится контрольная карта диспансерного наблюдения (форма № У-30-6). Существует также форма 27-онко - выписка из истории болезни больного со злокачественной опухолью. Сведения из формы 27-онко вносятся в форму № У-30-6, которая хранится в онкодиспансере.

Кроме указанных документов при выявлении первичного больного с запущенным опухолевым процессом заполняется “Протокол запущенности” форма № 027-онко в 2-х экземплярах один из которых направляется в онкодиспансер, а второй остается в лечебном учреждении для разбора на “Противораковой комиссии”.

В 1996 году абсолютное число случаев смерти от злокачественных новообразований в Украине составило 98434, то есть 193,5 на 100 тыс населения. Среди отдельных форм рака следует отметить уменьшение вклада в формирование онкологической смертности от рака легкого, желудка, шейки матки, злокачественных новообразований мочевыделительных органов и кожи.

В структуре онкологической смертности населения в 1996 году ведущие места заняли:

рак легкого          - 20,1 %;

рак желудка         - 13,6 %;

колоректальный рак - 11, 2 %;

рак молочной железы     - 7,8 %;

злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной

ткани                                - 5,3 %.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

 

Этиология опухолей - это учение об условиях и причинах их возникновения. На сегодня существует большое количество теорий происхождения опухолей, многие из которых имеют теоретическое объяснение и подтверждение на практике.

Наиболее изученными являются теории химического, физического и биологического канцерогенеза.

Комитет экспертов ВОЗ дал следующее определение понятия “канцероген”. Канцерогеном (физическим, химическим или биологическим) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта. Канцероген - агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызывать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками.

Свидетельством ключевой роли мутации в превращении нормальной клетки в опухолевую, являются данные о том, что замена лишь одного нуклеотида в протоонкогенах человека может вызвать их функционирование как онкогенов и в ряде случаев последующую злокачественную трансформацию клеток.

Проканцерогенами называют химические вещества, которые пройдя в организме ряд метаболических процессов становятся способными вызывать развитие злокачественных опухолей.

 

Клинические группы.

Клинические группы отражают в большей степени тактику ведения онкологических больных.

Всех больных разделяют на следующие клинические группы:

группа Iа - больные с заболеваниями, подозрительными на злокачественные опухоли. Они подлежат углубленному обследованию не позднее 10 дней с момента взятия на учет. После установления окончательного диагноза их переводят в другие группы или снимают с учета;

группа Iб - больные с предопухолевыми заболеваниями, которые подлежат диспансерному наблюдению и лечению;

группа ІІ - больные, которые в результате лечения могут быть полностью излечены или у них может быть достигнута длительная ремиссия. Из указанной группы выделяется подгруппа IIа - подлежащие радикальному (чаще хирургическому) лечению.

группа III - больные, которые после радикального лечения (хирургического, лучевого, комбинированного или комплексного) при отсутствии рецидивов и метастазов могут считаться практически здоровыми. В случае возникновения рецидивов, подлежащих специальному радикальному лечению, больных переводят во II клиническую группу, если специальное радикальное лечение уже не показано, больных переводят в IV клиническую группу;

группа IV - больные с диссеминацией злокачественного процесса, подлежащие паллиативному или симптоматическому лечению.

Из приведенного отчетливо видно, что клиническая группа и стадия заболевания не являются тождественными понятиями.

 

диагностика злокачественных опухолей

 

Залогом успеха в лечении злокачественных опухолей является их ранняя диагностика. Известно, что на стадии развития опухоли рак in situ возможно излечение в 100 % случаев.

При лечении рака в I стадии полное излечение достигается у 80-90 %, в III стадии - лишь у 30 % больных. Актуальность вопроса своевременной диагностики злокачественных опухолей связана с большой распространенностью и большим разнообразием их клинического течения.

Успехи диагностики зависят в основном от врачей общелечебной сети, так как к ним первым обращается онкологический больной. Поэтому у врача любой специальности должна быть онкологическая настороженность, которая предполагает:

1) знание симптомов злокачественных опухолей в ранних стадиях;

2) знание предраковых заболеваний;

3) знание структуры онкологической службы, для правильного направления больного к нужному специалисту онкологу;

4) обследование больных, обратившихся к врачу, в плане исключения онкологического заболевания;

5) в неясных случаях течения любого заболевания оправдана тактика гипердиагностики на злокачественную опухоль.

Перед врачом поликлиники не ставится задача детального уточнения характера онкологического диагноза. Он должен заподозрить опухоль и немедленно организовать консультацию специалиста онколога, предварительно проведя только самые необходимые исследования: клинические, рентгенологические, эндоскопические и т.д.

В ранних стадиях онкологический больной почти никогда не жалуется на боли, не считает себя больным, продолжает вести обычный образ жизни. Следует отметить, что патогномоничных жалоб и симптомов для рака нет.

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие данные:

1) немотивированное изменение самочувствия, повышенную утомляемость, потерю аппетита и веса;

2) изменение привычек, появление отвращения к какому-либо виду пищи или запахам пищи;

3) появление патологических выделений (мокрота с кровью, кровь или слизь в кале);

4) нарушение проходимости полых органов (дисфагия, рвота, стойкие запоры, вздутие живота);

5) появление ранее не существовавших видимых или пальпируемых образований или изъязвлений например, на коже, слизистых губы и полости рта.

При визуальных формах рака (кожа, губа, полость рта, молочная железа, прямая кишка, наружные половые органы) важнейшим симптомом является наличие видимой глазом или пальпируемой опухоли.

При наличии у больного многолетнего хронического заболевания возможно изменение ранее существовавших его симптомов, что должно также насторожить врача.

Необходимо обращать внимание на отсутствие эффекта от лечения хронического заболевания, которое раньше приносило успех. Нужно выяснить у больного о его вредных привычках (курение, жевание табака, употребление горячей пищи).

Большую роль играет онкологический анамнез, в частности, лечение больного в прошлом по поводу опухолей других локализаций или наличие злокачественных опухолей у кровных родственников.

При подозрении на определенную онкологическую патологию, например легких, необходимо вести расспрос больного целенаправленно, задавая наводящие вопросы, так как больные часто не могут выделить основные жалобы и акцентируют внимание на второстепенных, что затрудняет установление истинного диагноза.

Клиническое обследование больного играет большую роль, особенно при наличии визуальных форм рака.

Особое внимание при осмотре и пальпации должно быть обращено на регионарные лимфатические узлы. Обязательным при обследовании онкологических больных является пальпация брюшной полости.

Пальцевое исследование прямой кишки дает много информации о наличии опухоли и ее распространенности. Некоторые метастазы можно обнаружить при исследовании через прямую кишку. При обследовании онкологических больных информацию можно получить также при аускультации и перкуссии, особенно при наличии свободной жидкости в плевральной и брюшной полостях.

 

Хирургическое лечение.

Хирургический метод является самым старым из существующих методов лечения опухолей. В зависимости от распространения опухоли и преследуемых целей хирургическое вмешательство может быть радикальным, паллиативным, симптоматическим.

Радикальными стандартными называются операции при которых удаляется полностью или частично пораженный орган с опухолью и зонами возможного регионарного метастазирования в едином блоке.

Различают также расширенные и комбинированные радикальные операции.

При расширенных радикальных операциях дополнительно удаляются более отдаленные лимфатические коллекторы.

Комбинированная операция предполагает радикальное удаление опухоли с пораженным одним или несколькими соседними органами. Например, при раке желудка часто выполняется гастрэктомия с резекцией хвоста поджелудочной железы и спленэктомией.

Радикализм оперативных вмешательств при опухолях достигается путем соблюдения принципа абластики и антибластики.

Абластика - хирургический принцип профилактики рецидивов и метастазирования злокачественных опухолей, который реализуется путем предупреждения рассеивания опухолевых клеток во время операции. Опухолевые клетки могут попадать в рану из пересеченных лимфатических протоков и венул, при разрезе по опухоли, при удалении опухоли по частям и т.д. Механическое воздействие на опухоль во время операции способствует выбросу опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды.

Абластика также достигается удалением опухоли в пределах здоровых тканей одним блоком с регионарными лимфатическими узлами и путями лимфооттока с учетом фасциальных футляров и зональности метастазирования.

Антибластика - совокупность мероприятий направленных на удаление опухолевых клеток из операционной раны. С этой целью могут применяться физические, химические и биологические методы. К физическим методам относятся: облучение операционного поля, электрокоагуляция, криодеструкция, применение лазера. Химические методы предусматривают обработку раневой поверхности после удаления опухоли спиртом или ацетоном (при раке молочной железы), проведение предоперационной лучевой и химиотерапии. К биологической антибластике относятся методы иммунотерапии.

Хирургические операции при злокачественных опухолях являются травматическими и сопровождаются удалением большей части или всего органа. Поэтому очень важным условием является морфологическая верификация диагноза злокачественной опухоли до операции.

 

Лучевая терапия

 

Лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения в онкологии. Более 70 % онкологических больных нуждаются в этом лечении. При лучевой терапии применяют излучение электромагнитной и корпускулярной природы. К первому виду относится рентгеновское, тормозное и гамма-излучение. Корпускулярное излучение - это поток альфа и бета-частиц, нейтронов, протонов пи-мезонов и тяжелых ионов.

Лучевая терапия может применятся как самостоятельный метод так и в комбинации с хирургическим или лекарственным методами. Лучевая терапия может быть радикальной, паллиативной и симптоматической. По способу подведения ионизирующего излучения различают дистанционную и контактную лучевую терапию. Возможно применение дистанционной и контактной лучевой терапии одновременно. Такое лечение называют сочетанным.

Для дистанционного облучения используются гамма-терапевтические аппараты “Рокус”, “Агат-В”, “Агат-С”, генераторы электронного и тормозного излучения с различными уровнями энергии (2-30 МэВ). Источники излучения высоких энергий (бетатрон, циклотрон, линейный ускоритель) позволяют создать большие глубинные дозы при незначительном боковом рассеивании, что делает возможным облучение внутренних органов.

Низковольтные близкофокусные рентгентерапевтические установки используются только для облучения поверхностно расположенных опухолей.

Контактная лучевая терапия может быть аппликационной, внутриполостной и внутритканевой. Для внутриполостной и внутритканевой лучевой терапии используют закрытые источники радионуклидов, бета-аппликаторы (³²Р, ⁹⁰Sr, ²⁰⁴T) и гамма-аппликаторы (⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ¹⁹²Ir) в виде игл, бус, трубочек. Открытые излучатели выпускаются в виде коллоидных растворов ¹⁹⁸Au, ³²P, ¹³¹I.

Механизм лучевого повреждения заключается в том, что при поглощении тканями энергии ионизирующего излучения, в них независимо от природы излучения, в течение очень короткого времени происходит ионизация и возбуждение атомов и молекул. Ионизация приводит к прямому повреждению наследственного материала клетки ДНК.

Вторым механизмом, имеющим большой удельный вес в повреждающем действии излучения, является радиолиз воды. В результате разрыва химических связей возникают свободные радикалы Н⁺ и ОН^-. Под действием свободных радикалов происходит окисление или восстановление молекул и образование перекисных соединений. В результате облучения подвергаются различным физико-химическим изменениям нуклеиновые кислоты и белки. Под воздействием свободных радикалов происходят сложные цепные реакции в нуклеопротеидах, липидах, углеводах, которые ведут к функциональным и морфологическим изменениям клеточных и тканевых структур.

Свободные радикалы вызывают химические повреждения ДНК, ДНК-мембранного комплекса и других жизненно важных компонентов клетки. В результате образуются однонитиевые и двухнитиевые разрывы ДНК, повреждаются азотистые основания ДНК, нарушается комплекс ДНК с ядерной мембраной, изменяется проницаемость мембран, угнетаются ферменты, нарушается энергетический обмен клеток.

Первым проявлением лучевого повреждения клетки является, наступающее сразу после облучения, торможение митотической активности. Небольшая часть клеток гибнет до вступления в митоз в период между делениями (в интеркинезе), и поэтому эта форма инактивации клеток называется интерфазной или интеркинетической.

Большая часть опухолевых клеток после окончания митотического блока начинают делиться и после нескольких делений гибнут. Такая форма гибели облученных клеток носит название митотической или репродуктивной. Основной причиной митотической инактивации клеток являются повреждения хромосом, возникающие под влиянием облучения, которые легко обнаруживаются на разных стадиях митоза в виде так называемых хромосомных перестроек (аберраций).

Большинство пролиферирующих клеток максимально чувствительны к ионизирующему излучению в постсинтетической (G2) и фазе митоза (М) и в меньшей степени - в конце стадии синтеза ДНК (S). Клетки в фазе покоя (Go) обычно обладают низкой радиочувствительностью (рис. 9). Клетки менее дифференцированные более чувствительны к ионизирующему излучению.

Указанные особенности радиочувствительности подтверждают правило Бергонье-Трибандо, которое гласит, что чувствительность опухоли к лучевой терапии тем выше, чем больше частота деления ее клеток и чем ниже их дифференцировка. Поэтому опухолевые клетки, которые делятся чаще чем здоровые, и имеют низкую дифференцировку, больше подвержены повреждению ионизирующим излучением. Поврежденные клетки здоровых тканей восстанавливаются быстрее чем опухолевые.

Различие радиочувствительности опухоли и окружающих ее здоровых тканей называется радиотерапевтическим интервалом. На этом различии радиочувствительности и основано применение ионизирующего излучения с лечебной целью.

 

Рис. 9. Фазы клеточного цикла. G₁ - пресинтетическая; S - синтетическая;

G₂ - постсинтетическая; М - митоз; G₀ - фаза пролиферативного покоя.

 

Одним из важных факторов, определяющих эффективность лучевой терапии, является радиочувствительность опухоли. Тканевая радиочувствительность опухоли варьирует в широких пределах. К высоко радиочувствительным относятся лимфосаркома, семинома яичка, дисгерминома.

К опухолям с относительно высокой радиочувствительностью относятся рак грудной железы, гортани, мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого, рак кожи.

К низко радиочувствительным относятся: рак печени, почек, поджелудочной железы, хондросаркома и остеогенная саркома.

К радиорезистентным относятся: рабдомиосаркома, лейомиосаркома, глиобластома, нейробластома.

Лучевая терапия может проводиться различными дозами (фракциями): дробными (2 Гр), средними (3-5 Гр) и крупными (6-10 Гр). Суммарная очаговая доза колеблется от 20 до 80 Гр в зависимости от цели облучения.

Максимальную безопасную дозу облучения части или всего объема ткани принято называть толерантной.

Радикальная лучевая терапия предусматривает полную девитализацию первичной злокачественной опухоли, а также возможных метастазов в зонах регионарного метастазирования. При таком виде лучевой терапии, в ряде случаев, достигается полное излечение.

Паллиативная лучевая терапия направлена на уменьшение размеров опухоли, снятие сопутствующих тяжелых симптомов и продление жизни больных.

Симптоматическая лучевая терапия проводится для снятия симптомов осложненного течения опухоли, например: компрессия верхней полой вены, стеноз гортани, болевой синдром.

Химиотерапия

 

Химиотерапия предусматривает преимущественно прямое цитотоксическое влияние на опухоль чужеродных для организма химических агентов, которые тормозят пролиферацию или необратимо повреждают опухолевые клетки.

История появления химиопрепаратов связана с аварией на военно-морской базе США во время II мировой войны, когда произошел взрыв химического снаряда содержащего газ иприт. У моряков, подвергшихся воздействию этого отравляющего вещества, были зарегистрированы случаи гипоплазии костного мозга. В связи с этим наблюдением в 1943 году в Yale-New Haven медицинском центре была предпринята первая попытка использования с лечебной целью алкилирующего препарата эмбихина (производного иприта) при лимфогранулематозе и неходжкинской лимфоме. Результаты были впечатляющими, но не публиковались до 1946 года, так как газ был секретным оружием. В настоящее время в клиническую практику вошло более 50 противоопухолевых препаратов.

По способу применения препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.

К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально и рассчитано на общий противоопухолевый эффект.

Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие на опухоль цитостатика в повышенных концентрациях путем введения его в сосуды, питающие новообразование. Часто регионарная химиотерапия проводится при локализации опухоли на верхних или нижних конечностях.

При локальной химиотерапии, цитостатики, в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы), наносят на поверхностные опухолевые очаги, вводят в серозные полости при выпотах (раковый асцит, плеврит), в спинномозговой канал (интратекально) при нейролейкозе или внутрипузырно при раке мочевого пузыря.

По количеству вводимых препаратов различают монохимиотерапию и полихимиотерапию при которой вводят 2-3 и более цитостатиков одновременно или в различной последовательности. Для полихимиотерапии подбирают препараты совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся по механизму действия, а также по действию в различные фазы клеточного цикла. Эти препараты называют фазоспецифическими. Например винкристин действует на клетки в митозе. В фазе S действует цитарабин. Препараты производные нитрозометилмочевины поражают клетки находящиеся в фазе Go (покоя). Быстрорастущие низкодифференцированные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленнорастущие. Существуют различия в чувствительности первичной опухоли и метастазов к химиотерапии. Эффективность химиотерапии обратно-пропорциональна массе опухоли при которой начинают лечение. В зависимости от целей проведения выделяют несколько видов химиотерапии.

Неоадъювантная химиотерапия проводится перед выполнением радикальной операции с целью девитализации наиболее инвазивных опухолевых клеток и уменьшения массы опухоли.

Адъювантная химиотерапия - вспомогательная (профилактическая), предполагает применение цитостатических препаратов после радикального хирургического лечения с целью уничтожения микрометастазов злокачественной опухоли, которые, возможно, остались после радикальной операции.

Индукционная химиотерапия - наиболее распространенный вид лечения, предполагающий достижение полной или частичной регрессии опухоли, введение больного в ремиссию.

Консолидирующая (поддерживающая) химиотерапия проводится при достижении полной регрессии с целью профилактики, поддержания достигнутого эффекта и предотвращения рецидива заболевания. Курсы консолидирующей химиотерапии наиболее часто проводятся при лейкозах и гематосаркомах.