Инвазивная механическая вентиляция

Обоснование:

В настоящее время нет исследований, посвященных стратегиям искусственной вентиляции легких у пациентов с COVID-19. Тем не менее, группа экспертов считает, что пациенты с механической вентиляцией с COVID-19 должны вестись также, как и другие пациенты с острой дыхательной недостаточностью в отделении интенсивной терапии.

Хотя искусственная вентиляция легких является потенциально спасительным мероприятием, она может усугубить повреждение легких и, вследствие вентиляторассоциированого повреждения легких (VILI), привести к полиорганной недостаточности у пациентов с ОРДС [86]. Одной из основных стратегий вентиляции для минимизации VILI является вентиляция с низким Vt.

Систематический обзор и метаанализ РКИ выявил обратную связь между большим градиентом Vt и смертностью [92]. Кроме того, авторы обнаружили, что использование протоколированной стратегии низкого Vt с высоким ПДКВ (9 РКИ и 1629 пациентов) снижает риск смерти (ОР, 0,80, 95% ДИ, 0,66–0,98) [92]. Наш анализ 5 РКИ (1181 пациент) показал снижение госпитальной смертности при низкой вентиляции Vt (ОР 0,73, 95% ДИ от 0,63 до 0,85) [93-98]. На основании имеющихся данных несколько руководств рекомендовали использовать низкий Vt (4-8 мл/кг прогнозируемой массы тела) у пациентов с ОРДС [99, 100].

Группа экспертов посчитала умеренную пользу против низкой затратности метода, и признало вмешательство - приемлемым и выполнимым, и поэтому они настоятельно

 

рекомендовали использовать низкий Vt (прогнозируемая масса тела 4-8 мл / кг) при вентиляции пациентов с ОРДС.

Практические соображения:

Протокол исследования ARDSNet установил начальный Vt на уровне 6 мл / кг, который может быть увеличен до 8 мл / кг, если у пациента давление в дыхательных путях снижается ниже ПДКВ [95].

Строгая приверженность к целевому Vt у пациентов с сохраненным спонтанным дыханием при ОРДС является проблемой; и рассинхронизация с аппаратом не редкость [101].

 

Обоснование:

Нет клинических исследований, в которых изучалось бы влияние ограничения давления плато (Pplat) на ОРДС, вызванную COVID-19. Тем не менее, существует большое количество косвенных данных у пациентов с ОРДС. Наряду с низкообъемной вентиляцией, ограничение Pplat является легочно-протективной стратегией для ограничения VILI. Систематический обзор и мета-анализ РКИ показали, что использование этой стратегии, включающей протоколированные низкие Vt и Pplat <30 см H2O (9 РКИ и 1629 пациентов), снижает риск смерти (ОР, 0,80, 95% ДИ, 0,66 до 0,98) [92]. Последующий метаанализ РКИ, сравнивающий дыхательные стратегии с низким и высоким Pplat у пациентов с ОРДС (15 исследований), показал, что краткосрочная летальность в отделении интенсивной терапии была выше у пациентов с Pplat> 32 см H2O в течение первой недели (день 1: ОР 0,77, 95% ДИ от 0,66 до 0,89, день 3: 0,76; 95%

ДИ 0,64-0,90; день 7: 0,78; 95% ДИ 0,65-0,93) [102].

На основании имеющихся данных несколько руководств рекомендовали поддерживать Pplat <30 см H2O у пациентов с ОРДС [99, 100].

Группа экспертов посчитала величину выгоды умеренной, стоимость - низкой, ценность для пациентов – существенной, а вмешательство - приемлемым и выполнимым для реализации, и поэтому выдвинула сильную рекомендацию поддерживать Pplat <30 см H2O при ИВЛ пациентов с ОРДС.

 

Практические соображения:

Протокол исследования ARDSNet рекомендует установить начальный Vt на уровне 6 мл / кг, а затем измерить Pplat (после 0,5-секундной паузы вдоха) [95]. Если Pplat> 30 см H2O, Vt может быть уменьшен с шагом 1 мл / кг (до 4 мл / кг), пока Pplat не окажется в пределах диапазона до 30 см Н2О.

 

Примечание: При использовании стратегии более высокого ПДКВ (т.е. ПДКВ > 10 см H₂O) клиницисты должны контролировать пациентов на предмет развития баротравмы.

 

Обоснование:

При ОРДС внешнее ПДКВ используется для предотвращения повторного открытия и закрытия альвеол (т.е. ателектотравмы) и, следовательно, для снижения VILI. Кроме того, ПДКВ увеличивает и поддерживает рекрутирование альвеол, что улучшает оксигенацию и снижает потребность в кислороде.

Нет клинических испытаний, в которых изучалось бы влияние ПДКВ на коронавирусный ОРДС. Тем не менее, существует большое количество косвенных данных у пациентов с ОРДС. Мета-анализ данных отдельных пациентов из 3 крупнейших исследований (2299 пациентов) с высоким уровнем ПДКВ [103-105] не выявил различий в внутрибольничной смертности у всех пациентов (ОР 0,94, 95% ДИ от 0,86 до 1,04) [ 106]. Однако у пациентов с ОРДС стратегия более высокого ПДКВ привела к снижению смертности в ОИТ (ОР 0,85, 95% ДИ от 0,76 до 0,95), снижению внутрибольничной смертности (ОР 0,90, 95% ДИ от 0,81 до 1,0) и снижению использование терапии спасения (ОР 0,63, 95% ДИ от 0,53 до 0,75) за счет возможного увеличения риска пневмоторакса [106].

Недавний систематический обзор и метаанализ 9 РКИ (3612 пациентов) исследовал влияние стратегии более высокого ПДКВ на важные для пациента результаты [107]. В целом, более эта стратегия не снизила смертность в стационаре (ОР 0,92, 95% ДИ, 0,79– 1,07). Однако в подгруппе исследований, в которые были включены пациенты с улучшением оксигенации при ПДКВ (6 РКИ, 1888 пациентов), использование высокого

 

ПДКВ достоверно снизило внутрибольничную смертность по сравнению со стратегией более низкого ПДКВ (ОР 0,83, 95% ДИ от 0,69 до 0,98). Хотя совокупность данных свидетельствует о благоприятном эффекте более высокого ПДКВ у отдельных пациентов, результаты, вероятно, будут искажены тем фактом, что в контрольных группах этих исследований не использовалась вентиляция с низким Vt [108].

Нет четкого и согласованного определения высшего ПДКВ; кроме того, оптимальный уровень ПДКВ у пациентов с ОРДС неизвестен и, вероятно, будет варьироваться в зависимости от степени заболевания, податливости легких и других факторов.

В вышеупомянутом метаанализе средний уровень ПДКВ в группе высокого ПДКВ составлял 15,3 и 13,3 см H2O в дни 1 и 3 соответственно, по сравнению со средними значениями 9 и 8,2 см H2O в дни 1 и 3 в группе низкого ПДКВ [106 ]. Несмотря на произвольность, врачи могли бы рассматривать уровни ПДКВ > 10 см H2O как стратегию более высокого ПДКВ, а уровни ПДКВ <10 см H2O соответственно, как стратегию более низкого ПДКВ.

 

Практические рекомендации:

Поскольку данные мета-анализа отдельных пациентов сочетают в себе различные стратегии установления более высокого ПДКВ, разумной отправной точкой было бы внедрение стратегии, использованной в больших рандомизированных исследованиях, которые были включены (ALVEOLI [Assessment of Low tidal Volume and elevated End- expiratory volume to Obviate Lung Injury - Оценка низкого дыхательного объема и повышенного

Объем выдоха для устранения повреждения легких], LOVS [Lung Open Ventilation to Decrease Mortality in Acute Respiratory Distress Syndrome – Концепция открытых легких для снижения летальности при ОРДС] и EXPRESS – [Positive End-Expiratory Pressure Setting in Adults with ALI and ARDS - Установка положительного давления в конце выдоха у взрослых с ОЛП и ОРДС]).[103-105]. После повышения уровня ПДКВ, необходимо мониторировать наличие признаков баротравмы. Важно отметить, что более высокий уровень ПДКВ может привести к повышению Pplat, что связано с рисками и преимуществами, при Pplat> 30 см H2O. Клиницисты могут использовать критерии протокола ОРДС для определения оптимального уровня ПДКВ. Другие доступные методики включают стратегию уменьшенного ПДКВ, технику баллона

 

пищевода и электрическую импедансную томографию. Тем не менее, влияние этих методов на клинические результаты неизвестно.

 

 

Обоснование:

Инфузионная стратегия оптимальная для COVID-19 не известна, однако, вполне вероятно, что такие пациенты будут отвечать на инфузию так же, как и другие пациенты с ОРДС. Имеющиеся ограниченные данные по COVID-19 показывают, что сердечная недостаточность, одна или в сочетании с дыхательной недостаточностью, была причиной 40% смертей COVID-19 [46]. Другое исследование показало, что у 44% пациентов с COVID-19 была аритмия [43]. Данные предполагают наличие повреждения миокарда у некоторых пациентов с COVID-19. Было опубликовано несколько рандозмизированных контрольных исследований, в которых сравнивается консервативная стратегия с либеральной инфузионной стратегией при ОРДС. Недавний систематический обзор включал 5 рандомизированных контрольных исследований, в которые были включены 1206 пациентов с ОРДС. Риск смерти был одинаковым в обеих группах: 28% в группе с консервативной стратегией и 31,1% в группе с либеральной стратегией (ОР 0,91, 95% ДИ от 0,77 до 1,07). Контрольное рандоммизированное исследование включало пациентов в критическом состоянии как с ОРДС, так и без него, авторы обнаружили, что стратегия консервативной инфузионной терапии увеличивала количество дней без ИВЛ (ДИ 0,53–3,10 дня) и сокращала продолжительность пребывания в ОРИТ (ДИ от -0,12 до -3,64 дня), в сравнении с либеральной. Отсутствуют различия в осложнениях, включая почечную недостаточность между двумя группами. Важнейшее исследование у пациентов с ОРДС (FACTT) показало значительное сокращение продолжительности искусственной вентиляции легких с помощью стратегии консервативной инфузионной терапии [109]. Кроме того, большинство пациентов с COVID-19 в ОРИТ являются пожилыми людьми, с возможностью развития дисфункции миокарда, которая ограничивает возможность применения больших объемов жидкости [46]. Принимая во внимание умеренную пользу, наблюдаемую у

 

населения с ОРДС, возможное снижение стоимости за счет введения меньшего объема жидкости, доступность, комиссия издала слабую рекомендацию в пользу стратегии консервативного объема инфузии у пациентов с COVID-19 и ОРДС.

 

 

Обоснование:

В группе из 81 пациента в течение 1-2 недель прогрессировали рентгенологические изменения, начиная от проявлений «матового стекла» до преобладания консолидации. Данное исследование может говорить о роли вентиляции в прон-позиции.

Прон-позиция теоретически делает вентиляцию более однородной за счет уменьшения расширения альвеол в вентральной части и дорсального альвеолярного коллапса [111]. Это может уменьшить разницу между дорсальным и вентральным транспульмональным давлением, в дополнение к снижению компрессии легких [112] и улучшению перфузии [113]. Недавнее исследование, в котором описывалось клиническое течение COVID-19 в отделении интенсивной терапии, показало, что искусственная вентиляция легких использовалась у 11,5% пациентов (6 из 52) [42]. Тем не менее, нет доступных исследований, описывающих клиническую картину у пациентов с COVID-19, которые вентилировались в прон-позиции.

Недавний систематический обзор и мета-анализ из 9 контрольных рандомизированных исследований (2129 пациентов) показал, что искусственная вентиляция легких в течение не менее 12 часов у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени снижала смертность (5 РКИ; ОР 0,74, 95% ДИ от 0,56 до 0,99), однако и не влияло на смертность в исследованиях, в которых использовалась искусственная вентиляция легких в течение

<12 часов (3 РКИ; ОР 1,03, 95% ДИ от 0,88 до 1,20). С другой стороны, вентиляция в

прон-позиции увеличивала риск пролежней (ОР 1,22, 95% ДИ от 1,06 до 1,41)  и

обструкции эндотрахеальной трубки (ОР 1,76, 95% ДИ от 1,24 до 2,50) [114]. Другие систематические обзоры пришли к аналогичным выводам [115-117].

Несомненный факт, что вентиляция в прон-позиции более 12 часов у пациентов с ОРДС от средней до тяжелой степени снижает смертность, но может увеличить риск

 

пролежней и обструкции эндотрахеальной трубки. Медицинский персонал, работающий с пациентами с COVID-19, должны быть обучены правильной методике смены положения и принимать меры инфекционного безопасности в случае случайного отсоединения эндотрахеальной трубки от аппарата ИВЛ. Смена положения в прон- позицию не приводит к значительным затратам, и мы придаем большое значение эффективности данного метода. Кроме того, прон-позиция может быть реализована в местах с низким и средним уровнем дохода, и следует приложить усилия для обеспечения необходимой подготовки и обучения медицинских работников для улучшения практических навыков. (https://www.youtube.com/watch?v=E_6jT9R7WJs).

 

Практические рекомендации:

Методика прон-позиции должна использоваться во всех учреждениях, исходя из имеющихся ресурсов и уровня подготовки. Если используется искусственная вентиляция легких в данном положении, медицинский персонал должен знать о таких осложнениях, как пролежни, смещение эндотрахеальной трубки и сосудистого катетера, отек лица, временная гемодинамическая нестабильность, травма роговицы, повреждение плечевого сплетения и нарушения функционирования сосудистого доступа при гемодиализе.

 

Несколько профессиональных обществ выпустили рекомендации по использованию NMBA при ОРДС [100, 120-123]. Большинство выпущенных рекомендаций в пользу использования инфузии NMBA у пациентов со средней и тяжелой ОРДС. Эти рекомендации основаны главным образом на объединенных показателях трёх контрольных рандомизированных исследованиях (431 пациент) показывающих снижение 90-дневной смертности при инфузии NMBA по сравнению с ее отсутствием. Однако, результаты Переоценки Системной Ранней Нервно-Мышечной Блокады (Re- evaluation of Systemic Early Neuromuscular Blockade (ROSE)) поставили под сомнение результаты предыдущих испытаний. В данном исследовании рандомизировали 1006 пациентов с ОРДС средней или тяжелой степени для проведения либо инфузии NMBA в течение 48 часов, либо болюсного введения NMBA по мере необходимости [125]. Данное испытание показало, что продлённая инфузия цисатракурия не улучшала исходы пациентов.

Из-за различий в дизайне между испытанием ROSE и более ранними исследованиями, не проводился мета-анализ для определения смертности, хотя по результатам возникновения баротравмы преимущество было у непрерывной инфузии NMBA (ОР 0,55, 95% ДИ от 0,35 до 0,85). Участники исследования предлагают, продленную инфузию NMBA оставлять для пациентов, нуждающихся в длительной релаксации, у которых болюсное введение может быть недостаточным, такие пациенты как с постоянной десинхронизацией с аппаратом ИВЛ, длительная седация при вентиляции в прон-позиции или устойчивом высоком Рplat. Влияние NMBA на отдалённые исходы неясно.

Нет исследований, описывающих использование легочных вазодилататоров у пациентов с COVID-19. Кокрановский обзор выявил 13 рандомизированных контрольных исследований (1243 пациента) с ингаляцией оксида азота при ОРДС; данная терапия не показала значительного влияния на смертность (ОР 1,04, 95% ДИ от 0,9 до 1,19) и была связана с повышенным риском острого повреждения почек (ОР 1,59, 95% ДИ от 1,17 до 2,16). Подгруппа исследований, в которых сообщалось о значениях PaO2 / FiO2 (мм рт. Ст.) до 24 часов после терапии, показала статистически значимое различие в пользу ингаляции оксида азота, не превышающего больше 24 часов. Ни в одном исследовании не оценивалось использование ингаляции оксида азота в качестве терапии спасения [126]. Из-за возможного вреда от ингаляции оксида азота и отсутствия четких данных о смертности, не рекомендовано рутинное использование у пациентов с ОРДС. Однако, отмечено улучшение оксигенации в исследовании с ингаляцией оксида азота в качестве терапии спасения, после попыток применения других методик. Если ингаляции оксида азота не приводят к положительному эффекту в виде улучшения оксигенации, следует уменьшать его применение, чтобы избежать ребаунд-эффекта, который может возникнуть при длительном использовании и внезапном прекращении. Ни в одном рандомизированном исследовании не проводилась оценка ингаляционного простациклина, такого как илопрост, поэтому мы не рекомендуем использовать их при ОРДС тяжелого течения.

 

 

Обоснование:

Ни в одном исследовании не была оценена роль рекрутмент маневра (РМ) у пациентов с ОРДС, вторичной по отношению к COVID-19. РМ направлен на улучшение

 

оксигенации путем повышения транспульмонального давления для открытия ателектазированных альвеол [127]. Однако воздействие высокого ПДКВ может привести к баротравме, а также вызвать кратковременную гипотензию у больных в критическом состоянии и нестабильных пациентов. Мы сравнили 8 контрольных рандомизированных исследований, оценивающих РМ у пациентов с ОРДС, включая пациентов с сепсисом, вызванным бактериальной или вирусной пневмонией. Различные стратегии использовались для рекрутмента ателектазированных легких, однако две методики, в частности, были распространены в 8 контрольных исследований, включенных в этот мета-анализ. Традиционный РМ описывается как продленный вдох в течение установленного промежутка времени на более высоких уровнях СРАР, чаще всего от 35 до 40 см H2O в течение 40 секунд [93, 104, 128, 129]. Постепенное повышение ПДКВ, описывают как инкрементый рекрутмент, с увеличением ПДКВ с 25 до 35 до 45 см H2O каждую 1-2 минуты [130-133].

В систематическом обзоре и мета-анализе из 6 исследований (1423 пациента) РМ снизил смертность и терапию спасения, а также улучшил оксигенацию в течение 24 часов без увеличения риска баротравмы [134]. Точно так же мы определили 8 исследований (2544 пациента), которые сообщили о внутрибольничной смертности. В данных исследованиях РМ не был связан со снижением смертности (ОР 0,90, 95% ДИ от 0,78 до 1,04). Тем не менее, анализ подгрупп показал, что традиционные РМ значительно снизили смертность (ОР 0,85, 95% ДИ от 0,75 до 0,97), тогда как инкрементальные ПДКВ, увеличивали смертность (ОР 1,06, 95% ДИ от 0,97 до 1,17). В тоже время влияние РM на оксигенацию может быть временным, исследования показали значительное улучшение оксигенации через 24 часа. В исследованиях использовались различные стратегии увеличения ПДКВ; РМ лучше всего сочетать с более высоким уровнем последнего.

Пациенты с тяжелой формой ОРДС и гипоксемией могут иметь преимущество при использовании традиционного рекрутмент маневра с более высокими уровнем ПДКВ, но необходимы доказательства, специфичные для COVID-19. Пациентов проводящим РМ необходимо мониторировать на предмет десатурации, гипотонии или баротравмы. Рекрутмент стоит приостановить если это привело к ухудшению состояния.

 

 

Примечание: В связи с ресурсоемким характером ЭКМО, а также необходимостью опытных центров, медицинских работников и инфраструктуры, ЭКМО следует рассматривать только у тщательно отобранных пациентов с COVID-19 и тяжелым течением ОРДС.

 

Обоснование:

Клинических исследований по применению ЭКМО у пациентов с COVID-19 не существует. В недавнем докладе из Китая сообщалось, что в 11,5% случаев пациенты с COVID-19, находящиеся в ОРИТ, получали ЭКМО [42], однако клиническое течение и исходы заболевания у этих пациентов еще не были сообщены.

Министерство Здравоохранения Саудовской Аравии во время эпидемии MERS-CoV создало программу по подключению тяжело больных к ЭКМО. В ретроспективном когортном исследовании среди 35 пациентов с MERS-CoV и рефрактерной гипоксемией в группе тех, кто получал VV ЭКМО уровень внутрибольничной летальности был ниже (65 vs 100%, P = 0.02) [135]. Однако, это когортное исследование подвержено высокому риску погрешности выборки, учитывая его ретроспективный дизайн.

Только в двух РКИ сравнивалась ЭКМО vsтрадиционная искусственная вентиляция легких при тяжелом ОРДС. Руководства, опубликованные в 2017 году, не позволили регламентировать конкретными инструкциями применение ЭКМО в клинической практике и авторами были рекомендованы дальнейшие исследования по данной проблеме [99]. И хотя самое недавнее РКИ (EOLIA) было остановлено рано ввиду безрезультатности [136], его повторный анализ с использованием Байесовского подхода* позволил обеспечить более благоприятную интерпретацию, и предположить, что в случае подключения ЭКМО при тяжелом ОРДС уровень смертности будет ниже [137]. Недавний систематический обзор, включающий два РКИ (429 пациентов)

 

позволил обнаружить снижение уровня 60-дневной смертности при использовании ЭКМО (RR 0.73, 95% CI 0.58 to 0.92), но и риск серьезных кровотечений с ЭКМО тоже был выше [138].

ЭКМО является ресурсоемкой методикой ограниченно используемой в специализированных центрах и она остается чрезвычайно редкой возможностью терапии. Таким образом, шанс ее использования как терапии спасения должен быть зарезервирован для тщательно отобранной группы пациентов [139]. Дальнейшие исследования описывающие исходы болезни и механизмы летального исхода у пациентов с COVID-19 находящихся на ЭКМО помогут нам продвинуться вперед в понимании проблемы и в практических руководствах.

 

IV. Терапия COVID-19

В этом разделе мы обсудим возможные варианты терапии SARSCoV-2 и его осложнений, включая противовирусные препараты, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы и другую терапию.

Синдром Цитокинового Шторма

Синдром цитокинового шторма – это состояние гипервоспаления, которое характеризуется фульминантной полиорганной недостаточностью и подъемом уровня цитокинов. Недавное исследование, выполненное в Китае, показало, что COVID-19 ассоциирован с профилем повышенного уровня цитокинов, что напоминает течение вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH) [44]. Некоторые авторы даже предполагают, что мы должны проверять пациентов с COVID-19 в критическом состоянии на вторичный HLHиспользуя так называемую H-шкалу [140], а также что у пациентов, у которых течение болезни наиболее сильно напоминает HLH, в лечении могут применяться кортикостероиды и другие иммунодепрессанты [141]. Прежде чем мы сможем давать рекомендации по вариантам терапии цитокинового шторма требуется накопление большей доказательной базы.

 

 

Примечание: Большинство наших авторов поддерживают слабые рекомендации (т.е. предложения) по применению стероидов у самых тяжелобольных пациентов с COVID- 19 и ОРДС. Однако, из-за очень низкого качества доказательств, некоторые эксперты из авторского коллектива предпочли бы не давать такие рекомендации до тех пор, пока не станут доступны прямые доказательства более высокого качества.

 

Обоснование:

Контролируемых клинических исследований по применению кортикостероидов у пациентов с COVID-19 или другими коронавирусами нет. В опубликованном, но не отрецензированном докладе о 26 пациентах с тяжелым COVID-19 сообщается, что применение метилпреднизолона в дозе 1-2 мг/кг/день в течение 5-7 дней было ассоциировано с более короткой продолжительностью применения дополнительной кислородотерапии (8,2 дней vs 13,5 дней; P<0,001) и улучшением рентгенологической картины [142]. Мы решили, что данные предварительные отчеты, хотя и представляющие интерес, являются недостаточной основой для формулировки рекомендаций, из-за риска введения специалистов в заблуждение. Таким образом, для определения наших рекомендаций мы использовали косвенные доказательства, разработанные на моделях внебольничной пневмонии, ОРДС и других вирусных инфекциях.

Существуют ряд РКИ посвященных использованию системных кортикостероидов у пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, большинство из них не требовало перевода в ОРИТ, исключая нескольких с сепсисом или септическим шоком. Систематический обзор и мета-анализ РКИ показали, что применение

 

кортикостероидов может снизить потребность в искусственной вентиляции (5 РКИ; 1060 пациентов; RR 0,45, 95% CI 0,26 to 0,79),частоту развития ОРДС (4 РКИ; 945 пациентов; RR 0,24, 95% CI0,10 to0,56) и продолжительность госпитализации (6 РКИ; 1499 пациентов; MD -1,00 день, 95% CI-1,79 to-0,21), но увеличивает риск развития гипергликемии, требующей коррекции [143]. Однако, данные исследования включали в себя различные популяции больных, влияние тактики на летальные исходы оставалось неясным, а также были использованы различные препараты и режимы дозирования. К тому же существуют некоторые опасения по поводу применения кортикостероидов при вирусных пневмониях. Таким образом, полученные результаты не могут быть применимы к популяции зараженных COVID-19.

Существует много опубликованных обсервационных исследований по использованию кортикостероидов при вирусных пневмониях (вызванных вирусом гриппа, коронавирусами и др.), но они способны скорее запутать читателя, так как пациенты, болеющие тяжелее, обычно и так получают кортикостероиды. Мы обновили недавний Кохрановский обзор по применению кортикостероидов при гриппе [144] и искали исследования по иным коронавирусам. Мы остановились в итоге на 15 когортных исследованиях по гриппу и 10 по коронавирусам. Наш мета-анализ со скорректированным отношением шансов показал взаимосвязь между использованием кортикостероидов и увеличившимся уровнем летальности(ОР 2.76, 95% ДИ 2.06 - 3.69), более того, эффект от лечения у пациентов с другими коронавирусами был неясен (ОР 0.83, 95% ДИ 0.32 - 2.17). Также данные исследования были ограничены значительной гетерогенностью выборки пациентов. Мы обнаружили значительную гомогенность выборки сравнивая обсервационные исследования по применению кортикостероидов при ОРДС, вызванном коронавирусами и исследования среди пациентов с ОРДС просто вирусной природы в целом (I²=82% и 77% соответственно). Но при этом в обоих случаях статистика в целом в большей степени свидетельствовала о развитии вредных эффектов при использовании стероидов.

Мы обновили недавний Кохрановский обзор [145] и обнаружили новое РКИ [146] посвященное ОРДС. В целом мы остановились на 7 РКИ, включающих 751 пациента с ОРДС. Применение кортикостероидов снизило уровень смертности (ОР 0.75, 95% ДИ

0.59 - 0.95) и продолжительность искусственной вентиляции легких (MD -4.93 дней, 95% ДИ -7.81 - -2.06). Однако, данные исследования не были сфокусированы на вирусном ОРДС, что ограничивает возможность распространения их результатов на

 

пациентов с COVID-19. Мы также проанализировали заново обсервационные исследования по использованию кортикостероидов при вирусном ОРДС и обнаружили

4 новых когортных исследования. Хотя точечная оценка показала, что уровень смертности в них увеличился, доверительный интервал (ДИ–confidenceinterval) включал в себя и значительный вред и значительную пользу (ОШ 1.40, 95% ДИ 0.76 - 2.57). В недавнем РКИ (исследование INTEREST) применение рекомбинантного интерферона β1b (rIFN β1ba) не снижало смертность у пациентов с ОРДС, но в подгруппе пациентов, получающих кортикостероиды, использование rIFN β1ba было ассоциировано с увеличением уровня смертности (ОШ, 2.53, 95% ДИ 1.12 - 5.72) [147].Единственное прямое доказательство пользы стероидов исходит от ретроспективного когортного исследования среди 201 пациентов с COVID-19 пневмонией. Это исследование показало взаимосвязь между применением кортикостероидов и снижением уровня смертности у пациентов с COVID-19 и ОРДС (HR 0.38, 95%ДИ 0.20 - 0.72). Однако, такая оценка не была скорригирована с учетом возможных привходящих факторов [148].

Действие кортикостероидов у пациентов с COVID-19 и сепсисом либо септическим шоком может быть другим. Недавние систематические обзоры и мета-анализы РКИ выполненные у больных с сепсисом показали, что при использовании кортикостероидов по сравнению с теми ситуациями, когда от их применения отказывались отмечалось небольшое уменьшение уровня смертности и более быстрое разрешение клиники шока[63, 149, 150] (смотри предыдущий раздел по гемодинамической поддержке).

Является общепризнанным, что у кортикостероидов есть целый ряд побочных эффектов. При течении пневмонии в стенах ОРИТ несколько исследований показали увеличение выделения вируса в окружающую среду при использовании кортикостероидов [151-153], что вероятно может свидетельствовать об усилении репликации вируса, но клиническое значение увеличенного вирусовыделения остается неясным.

Учитывая вышеперечисленное, коллектив авторов опубликовал предложение против рутинного применения системных кортикостероидов при дыхательной недостаточности в случае COVID-19, а также предложение все же использовать кортикостероиды в наиболее тяжело болеющей популяции, когда COVID-19 течет с

 

ОРДС. Если клиницисты применяют кортикостероиды при ОРДС, они должны использовать более низкие дозы и более короткие курсы лечения.

 

 

Обоснование:

Контролируемых клинических исследований оценивающих применение эмпирически подобранных антимикробных средств для больных COVID-19 или другими коронавирусами не существует. Эта рекомендация, таким образом, основывается на экстраполяции данных, полученных в отношении других вирусных пневмоний, в частности гриппозной [154]. Определить бактериальную ко-инфекцию или суперинфекцию у пациентов с COVID-19 достаточно непросто, так как симптомы могут быть схожи с теми, что характерны для основного заболевания – вирусной инфекции. Трудности диагностики отражает тот факт, насколько часто назначались внутривенные антибиотики в Ухане: в 53% случаях легкого течения заболевания и в >90% случаев пациентам, госпитализированным в больницу или сразу в ОРИТ [1, 42, 43]. Данные по распространенности бактериальной суперинфекции у пациентов с COVID-19 ограничены, поскольку даже в настолько крупных исследованиях клиницисты зачастую были слишком перегружены объемом работы чтобы систематически отбирать на анализ пробы высокого качества [1].

У пациентов в критическом состоянии с MERS, в 18% случаев были бактериальные и в 5% вирусные ко-инфекции [155]. Ко-инфекция Staphylococcus aureus является широко распространенной при гриппозной пневмонии и может быть особенно вирулентной

 

[154]. Недавние клинические практические руководства рекомендуют начинать эмпирическую антибактериальную терапию у взрослых с внебольничной пневмонией, которые оказались «тест-положительными» по гриппу [154]. Данные, полученные от пациентов в критическом состоянии продемонстрировали присоединение вторичной инфекции в 11% случаев, хотя общее цифры заболевших были маленькими. Изоляты микроорганизмов включали в себя такие Грамотрицательные микроорганизмы как K. pneumoniae, P. aeruginosa, and S. Marcescens. На основе этих ограниченных данных достаточно трудно определить закономерности суперинфекции, включая в себя риск инфекции S.aureus, обычно регистрируемой при гриппе.

У пациентов с COVID-19 и гипоксической дыхательной недостаточностью требующей искусственной вентиляции легких, авторский коллектив предлагает эмпирическое антимикробное лечение на том основании, что суперинфекция довольно распространена в таковой популяции и способная привести к значительному увеличению смертности, так же как и при пандемии гриппа [156-158]. Таким образом, пациенты в критическом состоянии с подозрением COVID-19 или подтвержденным заражением должны получать эмпирическую антибактериальную терапию сообразно клинической симптоматике (разной, например, при внебольничной и нозокомиальной пневмонии). Вторичные инфекции встречаются у пациентов с COVID-19, но их частота неизвестна, учитывая, что ограниченные данные [159].Такие инфекции должны лечиться согласно клиническим и микробиологическим данным.

 

 

Обоснование:

У большинства пациентов с COVID-19 лихорадка развивается во время госпитализации (у 92% тяжелых больных). В крупнейшем отчете из Китая средняя температура среди 1 099 пациентов была 38,3 С (IQR 37.8 – 38.9) [1]. Доступны данные по пациентам в критическом состоянии в целом. Мы проанализировали литературу и обнаружили 12 РКИ (1 785 пациентов) в которых оценивалось влияние контроля температуры на

 

популяцию больных в критическом состоянии, за исключением неврологических показаний к контролю температуры [160-171]; активное управление температурой (фармакологическое или нефармакологическое) не снижало риск смерти (RR 1.03, 95% ДИ 0.81 до 1.31), продолжительность пребывания в ОРИТ (MD -0.07 дней, 95% ДИ -

0.70 до 0.56), но приводило к снижению температуры тела (MD - 0.36 °C, 95% ДИ -0.42 до -0.29). Учитывая безопасность ацетаминофена и минимум вредных эффектов согласно общему объему данных, улучшение комфортного состояния пациента посредством контроля температуры может быть важным моментом. Таким образом, мы опубликовали предложение для клиницистов рассмотреть применение фармакологических средств для контроля лихорадки у пациентов с COVID-19. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов для коррекции лихорадки у пациентов с COVID-19 остается дискутабельным вопросом. До тех пор, пока больше доказательств недоступно, мы предлагаем использовать ацетаминофен/парацетамол для коррекции лихорадки.

 

 

Обоснование:

Сообщалось о некотором числе пациентов сCOVID-19, которым вводили внутривенный иммуноглобулин(IVIG), но при этом нет никаких данных об эффективности этого [172]. При отсутствии достаточных титров нейтрализующих антител стандартный иммуноглобулин для внутривенного введения вряд ли будет обладать биологическим влиянием на COVID-19. В то время как IVIG обладает иммуномодулирующим действием, его применение редко, но может быть ассоциировано с увеличением риска серьезных побочных эффектов, включающих анафилактические реакции, асептический менингит, почечную недостаточность, тромбоэмболию, гемолитические реакции, посттрансфузионное повреждение легких и другие поздние реакции [173]. Методология приготовления анти-SARS-CoV-2 поликлональных или моноклональных антител разрабатывается в настоящий момент. Однако, данные недавних исследований по

 

использованию методов лечения на основе антител (иммунной плазмы, гипериммунного глобулина, моноклональных антител к гемаглютининовой последовательности)[173] у госпитализированных пациентов с сезонным гриппом не продемонстрировали улучшений исходов [174-176].

 

 

Обоснование: