Расчетные эквипотентные дозы ингаляционных глюкокортико c тероидов

 у взрослых (мкг)

 

Препарат	Низкие суточные дозы	Средние суточные дозы	Высокие суточные дозы
Беклометазона дипропионат	200-500	> 500-1000	>1000-2000
Будесонид	200-400	>400-800	>800-1600
Циклесонид	80-160	>160-320	>320-1280
Флунизолид	500-1000	>1000-2000	>2000
Флутиказон	100-250	>250-500	>500-1000
Момутазона фуроат	200-400	>400-800	>800-1200
Триамцинолона ацетонид	400-1000	>1000-2000	>2000

 

ИГКС рекомендуется назначать всем больным бронхиальной астмой, которые принимают короткодействующие ингаляционные b2-агонисты более одного раза в день. Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1000 мкг/сутки) обычно в два приёма (утром и вечером), затем её снижают, не ранее чем через три месяца, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000-2500 мкг в день для взрослых и 1000 мкг в день для детей. В такой ситуации некоторые авторы рекомендуют отдавать предпочтение будесониду и флутиказону, так как они вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с беклометазоном дипропионатом. Кроме того, будесонид (пульмикорт) единственный из ИГКС зарегистрирован для однократного применения.

Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако, некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникаютвследствие оседания частиц ингаляционных глюкокортикоидов в ротоглотке и проявляются:охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.

Риск развития местных побочных эффектов значительно уменьшается, если при применении ДАИ используется спейсер большого объёма, а также, если больной полощет рот после применения ингаляционных глюкокортикоидов.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ингаляционных глюкокортикоидов из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости. Системные побочные эффекты значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных глюкокортикоидов в дозе менее 400мкг/сутки у детей и 800мкг/сутки у взрослых. Кромоны (стабилизаторы мембраны тучных клеток). К кромонам относятся кромогликат натрия (интал), который назначается по 1-2 ингаляции 4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор, спинхалер или небулайзер и недокромил натрия (тайлед), используемый по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор. Кромоны можно назначать для лечения больных легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также профилактически для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном.

Показано, что они дозозависимым способом частично подавляют IgE –опосредованное высвобождение медиаторов тучных клеток, а также угнетают активность некоторых клеток воспаления (эозинофилы, макрофаги, нейтрофилы

Побочные эффекты при их использовании наблюдаются крайне редко, особенно, у интала, но может развиться ангионевротический отёк, кашель, который можно предупредить предварительной ингаляцией b2-агониста, появиться горький вкус и чувство жжения во рту (только после ингаляции тайледа).

Антилейкотриеновые препараты. К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов – зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы – зилеутон и др.). Эффективны при приёме внутрь, что облегчает точное соблюдение режима приёма этих средств при длительном использовании.

Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой цис ЛТ-1 – рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил – лейкотриенов. Клинически это проявляется Нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным эффектом.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся и в настоящее время нет сообщений о специфических побочных эффектов ингибиторов лейкотриенов. В РФ в настоящее время из группы антилейкотриеновых препаратов доступен зофирлукаст (аколат).

Системные глюкокортикоиды. Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением БА при неэффективности высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон-метипред) и триамсинолоновой группы (триамсинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, её начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака -3/4 суточной дозы и после обеда 1/4 суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по ½ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по ¼ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5 -10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным бронхиальной астмой добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по ½ таблетки в 7-14 дней, а затем по ¼ таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

Побочные эффекты включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость, эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, мания.

У некоторых больных, получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами, развивающиеся серьёзные побочные эффекты являются показанием для использования препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах. К этим лекарственным средствам относятся метотрексат (в небольших дозах -15 мг в неделю внутрь или в/м), препараты золота, циклоспорин А и препарат, содержащий антитела к иммуноглобулину Е- омализумаб.

К базисным лекарственным средствам, контролирующим течение БА, относятся также метилксантины и ингаляционные b2 –агонисты длительного действия.

Метилксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) относятся к бронходилататорам, однако, для расслабления гладкой мускулатуры бронхов необходима сравнительно высокая доза препарата.

В последнее время появились данные о том, что метилксантины (теофиллин) при низких концентрациях в плазме 5-10 мкг/мл) обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) рекомендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать концентрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл, а также для лечения и профилактики ночных симптомов БА однократно на ночь.

Побочные эффекты: тошнота и рвота, головная боль, возбуждение; гастроэзофагеальный рефлюкс, частое мочеиспускание, аритмия, эпилептические припадки.

Ингаляционные b 2-агонисты длительного действия. Ингаляционные b2-аго-нисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 часов.

Механизм действия их связан с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов, уменьшением сосудистой проницаемости, угнетением высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов, с чем, по-видимому, связан небольшой противовоспалительный эффект.

Формотерол является полным агонистом b2-адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 3-5 минут после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальметерол представляет собой частичный b2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 10-20 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). При этом селективность сальметерола в отношении b2-адренорецепторов в ~ 200 раз выше, чем у формотерола (отношение активности b2/b1 для формотерола – 400, для сальметерола – 85000).

В последние годы доказано, что добавление b2-агонистов длительного действия в схему лечения ингаляционными глюкокортикоидами позволяет достичь лучшего эффекта, чем просто увеличение дозы глюкокортикоидов в два раза при недостаточной эффективности средних доз.

В настоящее время разработаны фиксированные комбинации препаратов ИГКС и b2-агонистов длительного действия: флутиказона пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт), которые являются более удобными для пациентов, повышают комплайенс (уменьшение количества ингаляций), предотвращают изолированное прекращение приема пациентом ИГКС, уменьшают стоимость лечения по сравнению с комбинированной терапией ИКС и β₂-агонистом длительного действия в отдельных ингаляторах.

Таким образом, комбинированная терапия ИГКС и β2-агонистами длительного действия является «золотым стандартом» лечения больных бронхиальной астмой с течением болезни средней тяжести, тяжелым и легким персистирующим при подборе адекватной дозы и схемы лечения.

 

Ингаляционные b 2-агонисты длительного действия рекомендуются для регулярного применения у больных, принимающих ежедневно средние или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, для профилактики ночных приступов БА (обычно достаточно одной дозы на ночь).

Побочные эффекты: тахикардия, повышение артериального давления, тремор скелетных мышц, гипоксемия встречаются значительно реже, чем при использовании пероральных b2-агонистов длительного действия или больших доз b2-агонистов короткого действия.

К базисным средствам могут быть отнесены также антигистаминные препараты (акривастин, астемизол, лоратадин, эбастин, кетотифен и другие), но их эффективность при бронхиальной астме незначительна. Антитела к иммуноглобулину Е

Применение анти-Ig E (омализумаб) ограничивается пациентами с повышенным уровнем IgE в сыворотке. В настоящее время они показаны пациентам с тяжелой аллергической БА, контроль над которой не достигается с помощью ИГКС.

 Антихолинергические препараты.

К антихолинергическим препаратам, применяемым при БА, относятся ипратропиум бромид и окситропия бромид. Они менее эффективны, чем β2-агонисты быстрого действия. Добавление их обеспечивает статистически значимое, хотя и небольшое улучшение функции легких.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) – метод лечения аллергических заболеваний причинно-значимыми аллергенами (аллерговакцинами), которые вводятся в организм в возрастающих дозах с целью снижения чувствительности больных к данным аллергенам при их естественной экспозиции. Наибольшее распространение АСИТ получила при атопической бронхиальной астме, аллергическом рините и анафилактических реакциях на ужаление перепончатокрылыми насекомыми. Механизм АСИТ принципиально отличается от эффектов фармакотерапии благодаря воздействию на все этапы аллергического процесса, включая собственно иммунологическую фазу – переключение иммунного ответа с Th-2 типа на Th-1 тип. Этим обстоятельством обусловлено торможение как ранней, так и поздней фазы IgE-опосредо-ванного воспаления, специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности.

Доказана высокая эффективность АСИТ (уровень доказательности А):

· снижается чувствительность больных к причинно-значимому аллергену;

· уменьшается, вплоть до полной отмены, потребность в базисных и симптоматических лекарственных средствах;

· положительный эффект сохраняется на длительный (многолетний) период;

· ограничивается расширение спектра сенсибилизации и прогрессирование болезни;

· снижается частота формирования БА у больных аллергическим

ринитом;

· максимальный лечебный эффект достигается на ранних стадиях заболевания и при длительном (3-5 лет) проведении АСИТ.

Высокая эффективность АСИТ достигается только при отборе больных бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом по строгим критериям, что в значительной степени ограничивает широкое применение данного метода лечения. Прежде всего это должны быть больные с верифицированной IgE -зависимой аллергией к неширокому спектру причинно-значимых аллергенов. Астма должна иметь хорошо контролируемое течение и невысокий уровень бронхиальной обструкции (ОФВ1 ≥70% от должных значений). АСИТ может проводиться только зарегистрированными в России стандартизованными лечебными формами аллергенов. Метод предполагает высокую комплаентность пациента, который должен быть согласен на длительное (3-5 лет) и регулярное лечение.

Нетрадиционные методы лечения могут быть весьма популярны, однако их эффективность большей частью не доказана. Поэтому, необходимо дальнейшее изучение эффективности и механизмов действия таких методов, как акупунктура, гомеопатия, остеопатия и хиропрактика, спелеотерапия, дыхание по Бутейко и других. Рекомендуется использование этих методов в качестве дополнительных к базисной терапии.

Средства неотложной помощи. К ним относятся препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровождающие его симптомы. Такими препаратами являются бронхолитики (b2-агонисты и М-холинолитики), теофиллин (эуфиллин), системные глюкокортикоиды.

Ингаляционные b 2-агонисты короткого действия. Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек).

Механизм действия связан со стимуляцией b2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки.

b2-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых приступов БА, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) БА. Применяют по одной ингаляции 1-4 раза в сутки.

Побочные эффекты особенно, при частом использовании (более 4-х разв сутки): тремор, тахикардия, гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.

М-холинолитики. Из этой группы препаратов чаще других используется ипратропиума бромид (атровент).

Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов и ослабляется тонус блуждающего нерва. Атровент является менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные b2-агонисты и обладает более медленным началом действия (через 30-60 минут после ингаляции).

Рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилатирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, преимущественно у больных пожилого, старческого и младшего детского возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.

Нежелательных эффектов при использовании атровента немного: может развиться сухость во рту и появиться горький вкус.

Метилксантины: теофилллин, эуфиллин играют вспомогательную роль в купировании приступов БА и назначаются либо парентерально (внутривенно вводится 5-10мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ введения менее эффективен.

 

Ступенчатый подход к медикаментозной терапии бронхиальной астмы, направленной на достижение контроля

Ступень 1 – препарат неотложной помощи по потребности

Ступень 2 – препарат неотложной помощи плюс один препарат для контроля течения заболевания.

Ступень 3 – препарат неотложной помощи плюс один или два препарата для контроля течения заболевания.

Ступень 4 – препарат неотложной помощи плюс два или более препаратов для контроля течения заболевания.

Ступень 5 – препарат неотложной помощи плюс дополнительные варианты применения средств для контроля течения заболевания.

 

Подход к лечению БА.

 

1. Лечение обострений бронхиальной астмы

Обострение БА представляют собой эпизоды нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов, или заложенности в грудной клетке, или какой либо комбинации перечисленных симптомов. Часто развивается дыхательный дистресс. Тяжелые обострения являются опасными для жизни, их лечение должно проводиться под непосредственным врачебным наблюдением.

Целями лечения являются как можно более быстрое устранение бронхиальной обструкции и гипоксемии и предотвращение дальнейших рецидивов. Больные с высоким риском смерти, связанной с БА, требуют повышенного внимания и должны помнить о необходимости обращения за медицинской помощью в самом начале лечения. К этой группе относятся:

· Больные с угрожающими жизни обострениями БА, потребовавшими интубации и проведения ИВЛ

· Пациенты, госпитализированные или обращавшиеся за неотложной помощью по поводу БА в течение последнего года

· Больные, принимающие в настоящее время или недавно прекратившие прием пероральных ГКС

· Лица не получающие ИГКС

· Больные с повышенной потребностью в ингаляционных β2- агонистах быстрого действия, особенно нуждающихся более чем в одном баллончике сальбутомола (или эквивалента) в месяц

· Пациенты с психическими заболеваниями или психосоматическими проблемами в анамнезе, включая употребление седативных препаратов

· Пациенты, не выполнявшие назначение врача.