Нежелательные лекарственные реакции

 К нежелательным эффектам теофиллина относятся беспокойство, головная боль, тремор, расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей. Кроме того, возможен выраженный диуретический эффект. Развитие тяжелого синдрома передозировки вплоть до возникновения угрожающих жизни больного аритмий отмечается при концентрации теофиллина крови на уровне 20 - 25 мкг/мл.

 Использование лекарственных форм теофиллина с длительным высвобождением активного вещества позволяет несколько уменьшить колебания концентрации препарата в крови, характерные для обычных лекарственных форм.

 

 type: dkli00042

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

 Цистеиниловые лейкотриены: лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ (ЦЛТ) - биологически активные вещества, относящиеся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. По своей химической природе лейкотриены - жирные кислоты, за синтез которых из арахидоновой кислоты отвечает фермент 5липооксигеназа. Из числа эффектов лейкотриенов в дыхательных путях следует упомянуть стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличение проницаемости мелких сосудов. Лейкотриены способствуют таким процессам, как инфильтрация стенок бронхов клетками воспаления и гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов. Взаимодействие лейкотриенов с клетками дыхательных путей происходит через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

 Существуют антилейкотриеновые препараты с различными механизмами дей-ствия: зафирлукаст и монтелукаст являются антагонистами цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов I типа (ЦЛT₁рецепторы), а зилеутон ингибирует активность 5липооксигеназы [75].

ФАРМАКОДИНАМИКА

 Конкурентные селективные антагонисты ЦЛТ₁рецепторов (зафирлукаст и монтелукаст) ингибируют эффекты цистеиниловых ЛТ С₄, Д₄ и Е₄, но не воздействуют на рецепторы II типа, отвечающие за взаимодействие с простагландинами и тромбоксанами [75]. Блокаторы ЦЛТ₁ способны устранять спазм гладкой мускулатуры бронхов, они также уменьшают проницаемость сосудов и гиперсекрецию слизи, оказывают положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшают хемотаксис эозинофилов [76]. Доказана способность для этих препаратов предупреждать приступы БА, вызванные аспирином, контактом с антигенами, физической нагрузкой и холодным воздухом [77] (табл. 3-8).

 Таблица 3-8. Влияние антилейкотриеновых препаратов на различные виды бронхоспазма

Виды бронхоспазма	Зафирлукаст	Монтелукаст	Зилеутон
Бронхоспазм, индуцированный лейкотриенами	+	+
Бронхоспастический ответ на провокацию аллергенами	+	+
Астма физической нагрузки	+	+
Бронхиальная гиперреактивность		+	+
Холодовая астма	+		+
Аспириновая астма		+	+

 

 Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический эффект зафирлукаста развивается в течение первых недель или дней приема этого препарата.

 В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность применения монтелукаста, зафирлукаста и других антилейкотриеновых препаратов для лечения различных форм БА, в том числе у детей, - атопической, аспириновой, астмы физического усилия. Антилейкотриеновые препараты успешно применяются в качестве основного средства базисной терапии при БА легкого течения и в сочетании с ГКС при тяжелом течении БА [78].

 Часть своих эффектов лейкотриены реализуют через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы II типа. Несмотря на то что ингибитор синтеза лейкотриенов зилеутон нарушает действие лейкотриенов независимо от типа рецептора, клинически этот препарат не имеет преимуществ перед антагонистами лейкотриеновых рецепторов I типа.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

 Все антилейкотриеновые препараты назначаются внутрь. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно (табл. 3-9). Монтелукаст и зафирлукаст связываются с белками плазмы почти полностью, зилеутон - на 93%. Все эти препараты метаболизируются в печени, а их экскреция происходит преимущественно с желчью.

 Таблица 3-9. Основные параметры фармакокинетики антилейкотриеновых препаратов

 

	Зафирлукаст	Монтелукаст	Зилеутон
Биодоступность, %	>90	60–70	>90
Связь с белками плазмы, %	99	99	93
Метаболизм / активные метаболиты	Метаболизм в печени (CYP2C9). Метаболиты в 10 раз менее активны, чем зафирлукаст	Метаболизм в печени (CYP3A4)	Метаболизм в печени (СYP1А2, СYP2С9, СYP3А4)
Период полувыведения, ч	10	3–6	2,5