Нежелательные лекарственные реакции

 Большинство нежелательных эффектов бета₂адреностимуляторов определяется взаимодействием с бета₂адренорецепторами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с ХСН - до 50% от общего числа бетаадренорецепторов) и кровеносных сосудов. Воздействие препаратов этой группы на сердечнососудистую систему заключается в их положительном хроно- и инотропном воздействии на миокард, периферической вазодилатации (вплоть до коллапса), проаритмогенном действии, проявляющемся в удлинении интервала Q - T, а также в снижении концентрации ионов K⁺ и Mg²⁺ в крови [21].

 При адекватном уровне кислорода в крови бета₂адреностимуляторы безопасны даже в очень высоких дозах. Например, после назначения 3200 мкг фенотерола (соответствует 32 стандартным дозам) или 1600 мкг сальбутамола (16 доз) не было клинически значимых нарушений ритма. Удлинение интервала Q - Tc на 15 - 25% от исходного отмечалось только у 5% больных, а удлинения Q - Tc более чем на 25% от исходного не отмечалось вообще [22].

 В условиях гипоксии риск развития нежелательных эффектов при использовании бета₂адреностимуляторов короткого действия существенно увеличивается [23]. Например, после назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сопротивление у больных снижалось в среднем на 18%, но если при этом пациент находился в состояние гипоксии, степень снижения периферического сопротивления достигала 30%.

 Эпидемиологические исследования показали, что использование бета₂адреностимуляторов может сопровождаться увеличением риска острого инфаркта миокарда, особенно у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у тех пациентов, которым бета₂адреностимуляторы назначаются впервые. В подгруппе больных, получавших бетаадреноблокаторы, риск оказался меньше, что подтверждает взаимосвязь острого коронарного синдрома с нежелательным влиянием бета₂адреностимуляторов на миокард [24, 25].

 Результаты нескольких исследований указывают на повышение риска летальных нежелательных реакций у больных, принимавших бета₂адреностимуляторы длительного действия [26]. Особые опасения в этом плане вызывает салметерол. Смертность от БА при использовании этого препарата в ходе клинического исследования у 13 176 больных оказалась существенно выше, чем при использовании плацебо: 24 случая против 11 при использовании плацебо, относительный риск (ОР) 2,16 [27]. Особенно значительное повышение смертности при использовании салметерола наблюдалось среди афроамериканцев. C другой стороны, анализ примерно 6000 больных, принимавших участие в исследованиях формотерола [28], и результаты исследования RELIEF (более 9000 взрослых и детей, получавших формотерол в режиме по требованию) [29] не выявили отрицательного влияния формотерола на риск гибели от БА.

 

 type: dkli00040

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

ГКCРЕЦЕПТОРЫ

 Рецепторы к ГКС циркулируют в цитоплазме клеток. Взаимодействие между препаратом и его рецептором в этом случае выглядит сложнее, а реализация эффекта занимает больше времени, чем при взаимодействии с поверхностнорасположенными трансмембранными рецепторами.

 Неактивный рецептор, циркулирующий в цитоплазме, обладает низкой аффинностью к ГКС и не может взаимодействовать с молекулой ГКС непосредственно. Для того чтобы произошла активация рецептора, он должен предварительно образовать комплекс с двумя протеинами hsр90 (относятся к группе протеинов теплового шока) и одним hsp56протеином [30], которые придают рецептору высокую аффинность. После присоединения молекулы ГКС связь рецептора и протеинов теплового шока распадается.

 В цитоплазме комплексы ГКС - рецептор подвергаются димеризации и перемещаются в ядро в виде димеров (парами). Для того чтобы спаренные рецепторы могли присоединиться к ДНК и реализовать свои биологические эффекты, каждый димер объединяется с еще одним протеином теплового шока - hps70.

 В регуляции активности ГКСрецепторов принимает участие целый ряд факторов: интерферон гамма, липополисахариды, тиоредоксин, рецептор эпидермального фактора роста, транспортная РНК, протеинкиназа С и ряд других [31]. Интерлейкины (IL2 и IL4) также могут влиять на аффинность ГКСрецепторов, снижая ее (один из механизмов ГКСрезистентности у больных БА) [32]. C другой стороны, находясь в клетке, ГКС могут нарушать стабильность мРНК некоторых медиаторов воспаления (IL1, IL6) независимо от воздействия на ДНК [33].

 Активация ГКСрецепторов и последующая транскрипция генов, отвечающих за биологические (фармакологические) эффекты ГКС, требует значительного времени, между тем у ГКС имеются эффекты, которые проявляются спустя минуты или в первые часы после приема препарата, например повышение числа активных бета₂адренорецепторов (60 мин) [8] и активация эндотелиальной NOсинтетазы (30 мин) [34]. Предполагается, что подобные эффекты могут быть реализованы через трансмембранные ГКСрецепторы, подобные реагирующим на ГКС кислым гликопротеинам, обнаруженным у рептилий [35, 36].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

 Считается, что ГКС контролируют (напрямую или благодаря взаимодействию с другими факторами транскрипции) от 10 до 100 различных генов [37]. Кроме того, имеются данные о том, что ГКС, взаимодействуя с такими факторами транскрипции, как активатор протеина1 (AP1) и нуклеарный фактор kB (NFkB), способны подавлять экспрессию генов целого ряда белков, участвующих в процессах воспаления в дыхательных путях (цитокины, ферменты каскада воспаления, молекулы адгезии, рецепторы для медиаторов воспаления) [38] - табл. 3-3.

 Таблица 3-3. Влияние ГКС на процессы транскрипции [39]

 

Увеличение транскрипции	Уменьшение транскрипции
Ингибиторы фосфолипазы A2 (липокортин1 и СС10) β2Адренорецептор Антагонист рецепторов IL1 IkBα (ингибитор NFkB)	Цитокины (IL1, IL6, IL9, IL11, IL13, IL16, IL18, ФНОα, GMCSF, SCF) Хемокины (IL8, RANTES, MIP1α, MCP1, MCP3, MCP4, эотаксин) Индуцибельная NOсинтетаза (iNOS) Индуцибельная циклооксигеназа (COX2) Цитоплазменная фосфолипаза A2 (cPLA2) Эндотелин1 NK1 и NK2рецепторы Молекулы адгезии (ICAM1, Eселектин)

 

 Опосредованная ГКС транскрипция целого ряда биологически активных белков вызывает изменения функционального состояния клеток респираторного тракта, обеспечивая тем самым противовоспалительное действие ГКС (табл. 3-4).

 Таблица 3-4. Изменение функционального состояния клеток респираторного тракта под влиянием ГКС

Разновидность клеток	Изменение функционального состояния
Эозинофилы	Уменьшение числа эозинофилов (апоптоз) [40]
Тлимфоциты, макрофаги	Уменьшение синтеза цитокинов [42]
Тучные и дендритные	Уменьшение числа клеток [42, 43]
Эпителиальные	Уменьшение синтеза цитокинов и медиаторов воспаления [44]
Эндотелиальные	Уменьшение проницаемости эндотелия
Мышечные	Увеличение числа β2адренорецепторов, уменьшение цитокинов
Бронхиальные железы	Уменьшение отделения секрета [45]

 

ФАРМАКОДИНАМИКА

 При назначении больным БА в виде ингаляций ГКС начинают действовать уже через несколько десятков минут. При этом эффект ингаляционных ГКС (их влияние на показатели спирометрии и уменьшение риска госпитализации в стационар) выше, чем у плацебо [46] и ГКС, назначаемых в виде инъекций [47], однако о полном эффекте регулярной терапии ингаляционными ГКС можно судить лишь спустя 3 - 4 мес лечения [48, 49].

 У препаратов, способных накапливаться в клетках в эcтерифицированном виде (будесонид, циклесонид), и мометазона была доказана хорошая эффективность при приеме один раз в день [50, 51], однако в целом более частое назначение ингаляционных ГКС (четыре раза в день) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на два приема в день [52].

 Соотношение «доза - эффект» для ГКС носит нелинейный характер. Так, на биологических моделях показано, что десятикратное увеличение дозы ГКС сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата [53]. У больных БА эффективность будесонида в дозе 200 - 400 мкг составляет 80%, а в дозе 400 - 600 мкг - 90% от препарата в дозе 1600 мкг [54]. Аналогичные данные были получены для флутиказона (рис. 3 -1).

 path: pictures/0301.png

 Рис. 3-1. Дозы флутиказона, соответствующие 80% и 90% от максимального эффекта препарата у больных БА [55].

 Графики доза - эффект по отношению к различным проявлениям заболевания имеют различную форму; таким образом, у больных БА дозы ГКС, обеспечивающие отсутствие симптомов, недостаточны для поддержания оптимальных показателей спирометрии или хорошей переносимости физической нагрузки (рис. 3-2). Кроме того, степень ответа на назначение ГКС может существенно варьировать (рис. 3-3), а у ряда больных ответ на действие ГКС может полностью отсутствовать (резистентность к ГКС)[56].

 path: pictures/0302.png

 Рис. 3-2. Будесонид: соотношение доза - ответ для различных проявлений БА [57, 58].

 path: pictures/0303.png

 Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

 Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.

 Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС

Параметр	Ингаляционные ГКС
	БДП/БМП	будесонид	флутиказон	циклесонид/дес-циклесонид	мометазон
Биодоступность (при приеме внутрь), %	< 1 / 26	11	< 1	< 1/< 1	< 1
Депозиция в легких, %	51 (БДП)	28	16	52 (циклесонид)	14
Активация в ткани легких	Частично	–	–	+	–
Аффинность к рецептору	53 / 1345	935	1800	12 / 1200	1235
Местная ГКСактивность (активность дексамета­зона = 1)	600	980	1200	Нет данных	Нет данных
Эстерификация	–	+	–	+	–
Липофильность	++/+++	+	+++	++++/++++
Связь с белками плазмы, %	87 (БДП)	88	90	99	98–99
Период полувыведения, ч	0,5 / 2,7	2,8	7,8	0,36 / 3,4	4,5
Объем распределения, л	20 / 424	183	318	207 / 897	Нет данных
Клиренс, л/ч	15/120	84	69	152/228	53,5

 Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС - беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат - БМП) [60] и циклесонида [61].

 Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].

 Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.