Механизм действия и патогенез поражения

 

Экспериментально было показано, что при отравлении цианидами венозная кровь приобретает алую окраску и содержит много кислорода, как и артериальная. Такая окраска обусловлена присоединением цианид -аниона к ферменту – цитохромоксидазе. При этом происходит инактивация цитохромоксидазы и данный фермент теряет способность переносить кислород из крови в ткани, в результате чего развивается тканевая гипоксия. Тканевое дыхание угнетается на 90 – 95 %, хотя содержание кислорода в крови повышено. Таким образом, синильная кислота и ее производные влияют на тканевое дыхание, а именно на цепь по переносу электронов. Схема тканевого дыхания и механизм действия цианидов представлены ниже (схема 1).

В живом организме имеется кофермент – никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и его аналог никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ), у которого 2^’- гидроксигруппа аденилатного фрагмента фосфорилирована. Молекула НАД⁺ (НАДФ⁺) под действием фермента дегидрогеназы дегидрирует молекулу органического соединения, в результате чего окисляющийся субстрат теряет два атома водорода и два электрона, а кофермент при этом переходит в восстановленную форму:

При этом выделяется энергия, расходуемая на синтез АТФ (аденозинтрифосфата). Далее восстановленная молекула НАД Н₂ передает водород по цепи, включающей 5 переносчиков - флавопротеиды, кофермент Q и цитохромы. Флавопротеид-это белок плюс кофактор. В качестве кофактора выступает флавинмононуклеотид (ФМН) и флавинаденинлинуклеотид (ФАД). Белковая часть флавопротеида действует как фермент НАД-дегидрогеназа катализируя окисление восстановленного НАД Н₂. Кофермент Q принимает водород от флавопротеина и передает его цитохрому b. Все цитохромы - белки, они содержат гем и переносят не водородные атомы, а электроны. Роль переносящего электронного компонента играет железо гема. Обычно оно находится в окисленной форме Fe³⁺, но после присоединения электрона, переходит в восстановленную форму(Fe²⁺). Каждый водородный атом, поступающий от кофермента Q, распадается на протон и электрон:

 

 

Электрон от цитохрома b переходит к цитохрому с и далее к цитохромоксидазе, представляющей из себя комплекс двух цитохромов, который помимо атома Fe содержит атом Cu. Цитохромоксидаза катализирует восстановление молекулярного кислорода до воды. Процесс передачи электрона от цитохрома b к цитохрому с и от цитохрома с к цитохромоксидазе сопровождается выделением энергии, расходуемой на синтез АТФ.

 

Схема 1. Превращение NAD⁺ и NAD·H₂ (NAD⁺P и NADP·H₂)

 

 

 

Схема 2. Развернутая схема дыхательной цепи.

Каждый цитохром способен передавать только один электрон. Предполагается, что на каждом дыхательном пути действуют два ряда цитохромов. Здесь показан только один, но цифры удвоены, чтобы количества образующихся конечных продуктов соответствовали действительности. В энергетическом смысле электроны перемещаются «вниз».

Цианид - анион соединяется с Fe³⁺ цитохромоксидазы и блокирует работу данного фермента. Все это в конечном итоге приводит к угнетению тканевого дыхания.

Ядовитость синильной кислоты обусловлена присутствием в HCN изоцианистой кислоты как одной из таутомерных форм HCN:

 

 

Цианиды калия и натрия применяются в металлургии для извлечения благородных металлов из руд. При этом используется способность KCN и NaCN давать легкорастворимые комплексные соли с соединениями металлов, например с солями золота- K[Au(CN)₂] или серебра - K[Ag(CN)₂], из которых металлическое золото (серебро) вытесняется затем цинком. На этом же свойстве основано применение KCN и NaCN в фотографии. Цианиды калия и натрия используются для получения других цианистых соединений (красителей) и в производстве фармацевтических препаратов. Цианплав – продукт сплавления цианамида кальция с NaCl применяется в гидрометаллургии благородных металлов при цианировании сталей, в производстве ферро - и феррицианидов калия. Источниками отравлений, нередко являются ядра горького миндаля, абрикоса, вишни, бобовника и других растений семейства Rosaceae, содержащие гликозид амигдалин, который способен в кислом растворе расщепляться на виноградный сахар, бензойный альдегид и синильную кислоту.

 

амигдалин

 

В организме цианиды подвергаются следующим превращениям.

Многие микроорганизмы могут использовать нитрилы как источники углерода и азота для роста. Превращение нитрилов в соответствующие органические кислоты происходит по одному из двух путей: либо через промежуточное образование амидов с использованием двух ферментов – нитрилгидротазы и амидазы:

 

Либо с использованием одного фермента – нитрилазы:

 

Ядовитые галогенпроизводные

Трихлорэтилен

 

Трихлорэтилен применяют для обезжиривании парами и холодной очистки готовых металлических деталей. Он используется как растворитель для активных ингредиентов инсектицидов и фунгицидов, восков, жиров, смол и масел; как анестезирующее средство в медицинской и зубоврачебной практике, а так же как экстрагент для эфирных масел из специй и кофеина из кофе. Трихлорэтилен незаменим в качестве растворителя в типографских красках, клеях, масленых и других лаках, пятновыводителях, средствах для чистки меха и ковров, дезинфекторах и косметических очищающих жидкостях. Также оп применяется как агент, обрывающий цепь, в производстве поливинилхлорида и как промежуточный продукт, в производстве пентахлорэтана.

Трихлорэтилен обнаруживают в почвах и осадках вблизи мест его производства, выявляют в поверхностных, дождевых и питьевой водах, в воздухе (он разрушает озоновый слой), в морских организмах (беспозвоночных, в мышцах рыб, яйцах морских птиц, жире тюленей). Его присутствие обнаруживают и в пище (в молотом кофе, в эфирных маслах специй).

Всасывание трихлорэтилена у млекопитающих может происходить при его вдыхании, попадании через рот и (или) кожные покровы. Проникает в кровь, а оттуда попадает в жировые ткани. Следы трихлорэтилена обнаружены в крови плода.

Метаболизм трихлорэтилена протекает в печени. Он осуществляется системой оксидаз и зависит от цитохрома P-450 (схема 2). Обнаружено четыре основных метаболита: трихлорэтанол, трихлоруксусная кислота, 2-оксиацетилэтаноламин и щавелевая кислота.

 

Схема 3. Путь метаболизма трихлорэтилена у млекопитающих.

Методы определения

 

Колориметрическое: трихлорэтилен обрабатывают пиримидином в щелочной среде, а затем определяют степень поглощения при 535 или 470нм (чувствительность 1 мг/кг). Данным методом определяют и другие алифатические галоген производные.

Инфракрасная спектроскопия: применяют УФ - спектроскопию (чувствительность не менее чем 0.5 мкг/л).

Газожидкостная хроматография - особенно с масс-спектрометрической приставкой с аргонно-ионизационным или пламенно-ионизационным детекторами (чувствительность порядка 10 нг). В тканях и жидкостях человека и животных обнаружение основано на определение его метаболитов.

Схема метаболизма может измениться под воздействием лекарственных средств. Трихлорэтилен проявляет острую токсичность, которая увеличивается с присутствием этанола, четыреххлористого углерода, углеводов. Обнаружено его канцерогенное влияние на крыс и мышей, поражает центральную нервную систему человека, раздражает кожу и глаза.

Хлороформ и хлоральгидрат

Хлороформ – бесцветная, прозрачная, подвижная и легколетучая жидкость. Со спиртом, эфиром бензином смешивается во всех отношениях.

Хлоральгидрат (1,1-диокси-2,2,2 – трихлорэтан) – бесцветные кристаллы с острым запахом. Легко растворяется в воде, спирте, эфире, хлороформе.

Хлороформ является хорошим растворителем эфиров, лаков, некоторых алкалоидов, поэтому имеет большое промышленное применение. Хлоральгидрат используется в медицине в качестве быстродействующего снотворного средства. Хлороформ и хлоральгидрат являются наркотиками, вначале возбуждают, а затем парализуют центральную нервную систему. Конечными продуктами метаболизма хлороформа являются НCl и СO₂. Основные метаболиты хлоральгидрата в организме человека следующие: СCl₃CH₂OH – трихлорэтанол, возможно CCl₃COOH трихлоруксусная кислота и глюкуронид трихлорэтанола.

 

глюкуронид трихлорэтанола