IV. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика нитратов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

К основным группам антиангинальных ЛС относятся органические нитраты и нитриты, антагонисты ионов кальция, β-адреноблокаторы.

Классификация ЛС:

I. ЛС группы нитроглицерина:

1. короткого действия: нитроглицерин, нитролингвал спрей и др.;

2. пролонгированного действия: нитронг, сустак, нитродерм, тринитролонг, нитрогранулонг, мазь «Нитро» и др.;

3. для в/в введения: нитростат, нитропол, перлинганит.

II. ЛС группы изосорбида мононитрата:

1. короткого действия: моно мак, эфокс, оликард и др.;

2. пролонгированного действия: моно мак депо, эфокс лонг, оликард ретард и др.;

III. ЛС группы изосорбида динитрата:

1. короткого действия: изодинит, изо мак спрей, нитросорбид и др.;

2. пролонгированного действия: динитросорбилонг, изокет ретард, кардикет, изо мак ретард и др.;

3. для в/в введения: изосорбид динитрат.

IV. Вазодилататоры нитроподобного действия: молсидомин и др.

V. Периферические вазодилататоры смешанного типа действия: нитропруссид натрия.

Фармакодинамика:

1. влияние на гемодинамику:

- расслабление гладкой мускулатуры практически всех сосудов, но преимущественно вен, вследствие взаимодействия с «нитратными» рецепторами в эндотелии сосудов и образования оксида азота, который активируя фермент гуанилатциклазу, усиливает синтез цГМФ в мышцах, а цГМФ, уменьшая внутриклеточное содержание ионов кальция, расслабляет мышцы;

- вследствие расслабления вен кровь перемещается в ёмкостные сосуды и снижается преднагрузка на миокард из-за уменьшения АД и притока крови к сердцу;

- вследствие уменьшения педнагрузки уменьшается наполнение левого желудочка в диастолу и снижается его объём, что приводит к уменьшению работы сердца;

- уменьшение работы сердца, затрачиваемой им при выбросе крови из левого желудочка в аорту, приводит к снижению потребности миокарда в кислороде;

- уменьшение преднагрузки на миокард способствует меньшему сдавлению интрамуральных сосудов сердца и улучшению кровоснабжения субэндокардиальных слоёв миокарда;

- вследствие понижения системного АД и определённого расслабления крупных артерий уменьшается также постнагрузка на миокард;

- стимулирование синтеза простациклина в стенках сосудов приводит к улучшению микроциркуляции;

2. влияние на коронарное кровообращение:

- расширение коронарных сосудов эпикардиального слоя миокарда, преимущественно мелких артерий, не вызывая синдрома «обкрадывания»;

- расширение стенозированных участков коронарной артерии;

- увеличение коллатерального кровотока из-за снижения давления в системе коронарных вен;

3. влияние на центральные механизмы регуляции кровообращения:

- увеличение активности специальных нейронов мозга, тормозящих активность симпатической нервной системы;

 

4. влияние на реологию крови:

- уменьшение агрегации тромбоцитов за счёт снижения синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах (при в/в введении ограничивают зону ишемии при ОИМ);

5. влияние на другие органы и ткани организма:

- уменьшение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, ЖКТ, мочеточников, матки.

Фармакокинетика органических нитратов зависит от их лекарственной формы.

Сублингвальные и аэрозольные формы:

- нитроглицерин:

1. биодоступность – 100%;

2. начало действия после сублингвального приёма – через 1 – 3 мин, максимальный эффект – через 5 мин, продолжительность действия – 10 – 30 мин;

3. период полувыведения – до 5 мин;

4. выводится с мочой;

- изосорбида динитрат (аэросонит):

1. биодоступность – 80 – 100%;

2. начало действия после ингаляции – через 45 – 90 мин, максимальный эффект – через 2 мин, продолжительность действия – через 1 – 2 часа;

3. выводится с мочой.

Пероральные ЛС:

- нитроглицерин пролонгированный:

1. биодоступность – 10%;

2. начало действия – через 30 – 40 мин, максимальный эффект – через 1 – 1,5 часа, продолжительность действия – 5 – 6 часов;

3. выводится с мочой;

- изосорбида мононитрат:

4. биодоступность – 50 - 60%;

5. начало действия – через 30 – 60 мин, максимальный эффект – через 1 – 3 часа, продолжительность действия – 6 – 12 часов;

6. выводится с мочой;

- изосорбида динитрат:

7. биодоступность – 22%;

8. начало действия – через 15 – 40 мин, максимальный эффект – через 1,5 – 3 часа, продолжительность действия – 4 – 12 часов;

9. выводится с мочой.

ЛС для в/в введения:

10. биодоступность – 100%;

11. начало действия – через 10 – 30 сек, максимальный эффект – через 1 – 2 мин;

12. период полувыведения – 1 – 3 мин, у пациентов с сердечной недостаточностью – до 12 – 19 мин;

13. выводится с мочой.

Трансдермальные системы:

- мазь 2% с нитроглицерином:

14. биодоступность – 20%;

15. начало действия – через 15 – 60 мин, максимальный эффект – через 1 – 2 часа, продолжительность действия – 3 – 4 часа, реже до 8 часов;

16. выводится с мочой;

- пластыри с нитроглицерином:

17. биодоступность – 30%;

18. начало действия – через 30 мин – 2 часа, максимальный эффект – через 2 – 4 часа, продолжительность действия – до 24 часов;

19. выводится с мочой.

Показания к применению:

1. Профилактика и купирование болевого синдрома у пациентов с хронической ИБС;

2. Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда;

3. Купирование острой левожелудочковой недостаточности;

4. Разгрузка сердца при недостаточности кровообращения;

5. Управляемая гипотония (при проведении хирургической операции);

6. Купирование гипертензии малого круга кровообращения;

7. Лечение почечной или печёночной колики;

8. Оценка функционального состояния ССС (проба с нитроглицерином).

Для купирования болевого синдрома при ХИБС назначают нитраты короткого действия (капли, сублингвальные таблетки, буккальные плёнки, аэрозоли). Следует предупредить пациентов, которым впервые назначен нитроглицерин, чтобы они принимали препарат лёжа или полусидя, так как возможно резкое падение АД. В дальнейшем при отсутствии коллаптоидной реакции на нитроглицерин поза пациента во время приёма не имеет существенного значения. Если через 5 минут после приёма первой дозы не наступает облегчение, то следует принять ещё одну дозу. При отсутствии эффекта в течение 30 минут следует или перейти к более интенсивным способам лечения, или убедиться в правильности поставленного диагноза. Препараты нитроглицерина следует хранить в герметичной упаковке, т.к. они очень нестойки на свету и легко окисляются. Спиртовой раствор нитроглицерина (3 капли = 1 таблетке) следует капать только на сахар (при попадании на хлеб, нитроглицерин инактивируется).

Лечение пролонгированными формами органических нитратов следует начинать с малых доз препарата, постепенно подбирая оптимальную дозу для каждого конкретного больного (возможно появление резких головных болей). Схему приёма (дозу, время, связь с физической и психической нагрузкой) подбирают индивидуально. При необходимости прекращения курсового приёма органических нитратов дозу следует понижать медленно (обычно на ¹/₄ дозы каждые 7 дней), т.к. возможно развитие синдрома отмены.

Побочные эффекты:

1. Артериальная гипотония;

2. Рефлекторная тахикардия (для профилактики назначают β-адреноблокаторы);

3. Парадоксальная брадикардия (редко, для лечения назначают малые дозы атропина);

4. Головная боль вследствие развития синдрома «обкрадывания» мозга и его гипоксии из-за большего расширения поверхностных сосудов мозга, нежели глубоких (для профилактики назначают совместно с нитратами препараты с ментолом);

5. Синдром коронарного «обкрадывания» у пациентов с выраженным стенозом коронарных артерий;

6. Повышение внутричерепного и внутриглазного давления;

7. Тошнота, изжога вследствие расслабления кардиального сфинктера пищевода и попадания в него кислого содержимого желудка;

8. Местнораздражающее действие при применении трансдермальных лф;

9. Толерантность (устойчивость) к нитросодержащим прапаратам из-за снижения запаса сульфгидрильных групп в эндотелии сосудов, необходимых для образования оксида азота (развивается у 50 – 60% пациентов и прямо пропорциональна дозе). Для профилактики толерантности рекомендуется:

Ø комбинировать приём нитратов с донаторами сульфгидрильных групп (метионином, ацетилсалициловой кислотой, антагонистами ионов кальция, ингибиторами АПФ, мочегонными ЛС;

Ø использовать прерывистую схему приёма препаратов (делать 1 – 2-дневные перерывы в их приёме каждые 7 дней);

Ø отменить органические нитраты на 2 – 4 недели, заменив их другими ЛС (β-адреноблокаторами, антагонистами ионов кальция, периферическими вазодилататорами).

Противопоказания:

1. кровоизлияние в мозг;

2. резкая гипотензия;

3. повышенное внутричерепное давление;

4. закрытоугольная глаукома;

5. выраженный стеноз аортального клапана;

6. тампонада сердца;

7. констриктивный перикардит.

Взаимодействие с ЛС других групп:

8. Нельзя назначать совместно с сублингвальными и буккальными ЛФ нитратов М-холинолитики, т.к. Они резко снижают выделение слюны и препятствуют всасыванию нитросодержащих препаратов;

9. Требуется коррекция дозы нитроглицерина при комбинации с фенобарбиталом, ускоряющим его метаболизм в печени;

10. Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию нитроглицерина в крови и усиливает его эффект;

11. Не рекомендуются комбинации органических нитратов:

Ø с вазопрессином, α₁- и α₂-адреностимуляторами (адреналин, норадреналин, мезатон и др.) – антагонисты нитратов в отношении их влияния на тонус сосудов;

Ø с сосудорасширяющими средствами и этанолом – усиление опасности развития гипотензии и ортостатического коллапса.