Плацебо-контрольовані РКВ антидепресантів

Як уже згадувалося вище, відповідь на плацебо у РКВ складається з трьох основних компонентів: (1) спонтанне поліпшення, (2) вимірювання помилок і відхилень (3) істинна ”відповідь на плацебо“, яка є немедикаментозною користю за рахунок участі у випробуванні. вважається, що велика частина відповіді на плацебо асоціюється з очікуванням у поєднанні з регулярним контролем і моніторингом. Недавній мета-аналіз показав, що дослідженя, в яких пацієнти знають, що вони можуть отримувати таблетки плацебо, мають нижчі показники відповідей, ніж коли вони знають, що вони отримують тільки активні методи лікування (Sneed et al, 2008). Це означає, що шанси на поліпшення у відповідь на антидепресанти в клінічній практиці не можуть бути такими ж, як і в клінічних випробуваннях з застосуванням плацебо. Інший систематичний огляд представляє докази того, що ймовірність відповіді на лікування з плацебо вища, якщо контроль здійснюється частіше в перші кілька тижнів лікування (Posternak & Zimmerman, 2007). Беручи до уваги всі ці фактори разом ясно, що точний дизайн будь-якого випробування впливає на неспецифічну користь, яку отримують учасники і, що плацебо не є незначним відволіканням, але невід'ємною частиною лікування не тільки в РКВ, але і в клінічній практиці.

В останні роки спостерігається збільшення відповіді на плацебо і було показано, що ступінь відповіді на плацебо корелює з роком публікації в дослідженнях депресії (r ± 0,43) (Walsh et al, 2002). Існує аналогічний, але менш міцний взаємозв'язок між ступенем відповіді на активне лікування і роком публікації (г± 0,26). Це може вказувати на зростаючу тенденцію проведення РКВ за участі людей з більш помірними, менш хронічними захворюваннями, які мають більше шансів на спонтанне поліпшення або з застосуванням плацебо.

Важливим моментом є те, що є деякі докази того, що відповідь на плацебо найбільша при легкій депресії, і різниця між препаратами плацебо збільшується зі збільшенням ступеня тяжкості депресії (Angst, 1993; Khan et al, 2002; Kirsch et al, 2008). Цей ефект не може бути продемонстровано в мета-аналізах, проведених для оновлення настанови, оскільки опубліковані дослідження не наводять даних з окремих пацієнтів, а тільки даних всієї групи. Таким чином, існує значне співпадіння оцінок HRSD різних досліджень з різним середнім рівнем важкості депресії на початку дослідження, а також між дослідженнями стаціонарних і амбулаторних пацієнтів, так що будь-який ефект тяжкості розчинюється в груповому аналізі.

Відповідь на плацебо також може бути недовгою з більшою кількістю рецидивів у пацієнтів, які отримували плацебо в порівнянні з тими, хто отримував антидепресанти (Ross et al, 2002). необхідні більш тривалі випробування, щоб з'ясування вплив плацебо і лікування на клінічну відповідь. Dago and Quitkin (1995) показади, що більша відповідь на плацебо, швидше за все, при виникненні епізоду в контексті психосоціального стресу.

У трьох мета-аналізах (Kirsch & Sapirstein, 1998; Kirsch et al, 2002a; Kirsch et al, 2008) було висловлено думку, що до 80% ефекту від антидепресанту може бути дубльовано плацебо, тобто, 80% антидепресивного ефекту є відповідь на плацебо. Хоча попередній мета-аналіз був підданий критиці, оскільки він включав обмежену кількість опублікованих досліджень, більш пізня робота проаналізувала всі дані, представлені до FDA (FDA) для ліцензування нових антидепресантів, включаючи SSRIs і венлафаксин, хоча не ясно, результати скількох випробувань були опубліковані.

Багато коментрів пояснюють ці дані ефектом плацебо, як описано вище. Існує також проблема ”порушення засліплення“ в результаті побічних ефектів антидепресантів (Rabkin et al, 1986, in Kirsch et al, 2002b), що призводить до можливої упередженості в плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях. Один із способів обійти цю проблему полягає у використанні активного плацебо. Мета-аналіз досліджень з використанням активних плацебо є більш ефективним, ніж мета-аналіз випробувань, які використовують тільки неактивні плацебо. Проте, є кілька випробувань активних плацебо, які використовують сучасні діагностичні критерії і широко визнані оцінки (Moncrieff et al, 2001).

Збільшення показників відповіді на плацебо, і у меншій мірі на антидепресанти (Walsh та ін, 2002) означає, що багато випробувань є випробуваннями недостатньої сили, оскільки з показниками відповіді на плацебо понад 40%, активний ефект препаратів стає все важче виявити (Thase, 2002). Інші методологічні проблеми виникають через відмінності у багатьох мульти-центрових випробуваннях, які виникають, ймовірно, в результаті різних процедур, проведених різними дослідниками (Schneider & Small, 2002).

Збільшення різниці між препаратом/плацебо щодо тяжкості (Elkin et al, 1989; Angst, 1993; Khan et al,) виникає за рахунок зниження ефективності плацебо зі збільшенням тяжкості депресії, а не за рахунок збільшення ефективності антидепресантів per se (Kirsch et al, 2008). Опубліковані дані не дозволяють ГРН розглядати питання ефективності, пов'язані з тяжкістю систематично, оскільки більшість РКВ просто дають бали депресії (зі стандартними відхиленнями) великих груп пацієнтів, так що є дуже значний збіг між початковими балами депресії у пацієнтів у різних дослідженнях. Таким чином, була можливість розглядати тільки важливі питання, пов'язані з наслідками тяжкості, віком і статтю з відносно слабкою інформацією про характеристики хворих. Поте, дані ГРН, як правило, на користь більшої різниці між препаратами/плацебо зі збільшенням тяжкості (див. розділ 9.7). Слід також мати на увазі, що є, не пов'язана з настроєм користь від антидепресантів, наприклад, щоб краще спати і справлятися з симптомами пов'язаними з симптомами тривоги. Поліпшення цих факторів може допомогти пацієнтам справитися з їх проблемами в повсякденному житті, сприяючи тим самим зменшенню симптомів депресії.