Прямой ингибитор ха фактора - фондапаринукс-натрия

 

Фондапаринукс – синтетический пентасахарид, не содержащий, в отличие от гепаринов, никаких животных компонентов, известный под коммерческим названием «Арикстра» (GlaxoSmithKline). Синтезируется из глюкозы, глюкозамина и целлюлозы. Арикстра – первый препарат из нового класса селективных антитромботических агентов, утвержденных для клинического применения в США, Европе, а с 2007 года – и в России. Результаты клинических исследований Арикстры впервые доложены на XIX Всемирном конгрессе по гемостазу в Бирмингеме (июль 2003 г.).

Фондапаринукс, синтезированный по аналогии с натуральным пентасахаридом гепарина, состоит всего из пяти сахаридных групп и обладает способностью селективно ингибировать фактор Ха посредством связывания с антитромбином III, который является для него единственной физиологической мишенью в плазме. Антитромбин III–опосредованная инактивация фактора Ха возрастает в присутствии фондапаринукса примерно в 300 раз. Удивительно и то, что одна молекула пентасахарида способна поочередно связываться с несколькими молекулами антитромбина III. Поскольку данный синтетический пентасахарид слишком мал для того, чтобы связывать антитромбин III с тромбином, он, в отличие от гепарина, не обладает способностью ингибировать тромбин.

В таблице 3.10 представлена сравнительная оценка фармакологических свойств фондапаринукса и низкомолекулярных гепаринов.

Таблица 3.10. Сравнительная оценка свойств фондапаринукса и НМГ

	фондапаринукс	НМГ
Молекулярная масса	1728 кДа	Средняя 4000-5000 кДа (от 2000 до 10000 кДа).
Источник	Химический синтез. Отсутствие потенциальной контаминации патогенными антигенами	Выделяется из слизистой кишечника свиней
Дискретность	Гомогенный – однородная химическая структура	Гетерогенные – смесь полисахаридов
Мишени	Единственная мишень – ф.Ха (не влияет на др. сериновые протеазы)	Множество мишеней. Ингибиция ф.Ха, ф.IIa, ф.IXa.
Биодоступность (п/к введение)	100%	100%
Тромбоциты	Не влияет ни на количество, ни на функцию	Влияют на функцию и агрегацию
ГИТ	Не связывается с 4 фактором тромбоцитов. ГИТ не вызывает.	Связывается с 4 фактором тромбоцитов. Может вызывать перекрестную ГИТ.
ИТФ	Не моделирует эффект ИТФ	Моделирует эффект ИТФ
Время полувыведения	15-20 ч. Однократная инъекция в день.	4 ч.; может быть необходима 2-разовая инъекция в день
Связывание с белками	Нет	Незначительное

 

Основные отличительные свойства фондапаринукса:

– хорошо предсказуемый и воспроизводимый эффект;

– не образует метаболитов;

– выводится в основном почками;

– линейная дозо-зависимая кинетика;

– пиковые концентрации достигаются через 1-3 ч.;

– время полураспада – 15-20 ч.;

– 100% биодоступность при п/к введении;

– удобство применения (1 раз/сутки п/к);

– не вызывает изменения АЧТВ, контроль эффективности осуществляется путем определения динамики комплексов ТАТ и F₁₊₂.

Были проведены обширные клинические исследования по применению фондапаринукса при различных состояниях, в том числе для профилактики тромбоэмболических осложнений при больших ортопедических операциях (исследования EPHESUS, PENTATHLON 2000, PENTAMAKS) (уровень доказательств – I); операциях на брюшной полости и у пациентов нехирургического профиля; для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА (исследование REMBRANDT) (уровень доказательств – I); в кардиологии, где препарат применяется в качестве дополнения к тромболизису при остром инфаркте миокарда (исследование PENTALYSE) (уровень доказательств – I), для тромбопрофилактики при чрезкожной коронарной ангиопластике (уровень доказательств – I) и остром коронарном синдроме (исследование OASIS-5) (уровень доказательств – I). По имеющимся на сегодняшний день данным, фондапаринукс оказался более эффективным препаратом, чем НМГ, с которым проводились сравнения, в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений при схожем профиле безопасности (табл. 3.11).

 

Таблица 3.11. Результаты мета-анализа трех рандомизированных исследований фондапаринукса для профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях

(уровень доказательств – 1)

Показание	Количество пациентов, n	Снижение частоты ВТЭ по сравнению с эноксапарином	Тяжелые кровотечения
арикстра	клексан
Полная замена тазобедренного сустава		-45,3%	около 2,7%	около 1,7%
Оперативное лечение перелома бедра		-61,6%
Полная замена коленного сустава		-63,1%

Важным преимуществом фондапаринукса является отсутствие у него перекрестной реактивности с антителами, образующимися при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Благодаря этому, его рекомендуется назначать пациентам с ГИТ с целью продолжения антикоагулянтной профилактики или терапии, а также тем пациентам, у которых наблюдалась перекрестная резистентность с ГИТ-антителами или генерация новых антител при назначении других антикоагулянтов (данапароид, лепирудин) (уровень доказательств – I).