Классификация гемобластозов.

В основе классификации гемобластозов лежит их подразделение в зависимости:

· от принадлежности к отделу кроветворения: миелопоэзу (миелопролиферативные новообразования) или лимфопоэзу (лимфопролиферативные новообразования);

· места первичной локализации опухолевого роста: костный мозг (лейкозы) или вне костного мозга (гематосаркомы или лифомы);

· агрессивности течения, коррелирующей с характером морфологического субстрата опухоли: из незрелых клеток (клеток-предшественников, бластов) или из созревающих и зрелых клеток.

Гемобластозы с морфологическим субстратом, т.е. с преобладанием среди опухолевых клеток бластных форм (острый лейкоз, лимфома из клеток-предшественников), отличает быстрое течение заболевания при отсутствии эффективной терапии — недели, месяцы. При этом эффективная, даже традиционная, химиотерапия может привести к излечению. Гемобластозы с преобладанием среди опухолевых клеток созревающих и зрелых форм (хронические лейкозы, зрелоклеточные лимфомы) длятся месяцами, годами даже без лечения, однако традиционная химиотерапия не дает возможности излечения болезни.

Дальнейшее развитие медико-биологической науки с открытием иммунологических различий клеток на основе дифференцированных антигенов, способов идентификации хромосом, генов и, наконец, эпигенетических нарушений привело к тому, что диагноз гемобластоза стал не столько морфологическим, сколько иммуногенетическим. С 1999 по 2004 гг. вышли три редакции ВОЗ-классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани. В 2008 г. опубликована четвертая редакция с наиболее существенными изменениями, которые стали возможны благодаря новым фундаментальным исследованиям молекулярно-генетического патогенеза опухолей.

ВОЗ-классификация (2008) включает:

· классификацию миелоидных новообразований;

· классификацию лимфоидных новообразований;

· выделение состояний, относящихся к категории «предрасполагающих», «предопухолевых» или «раннеопухолевых» повреждений, таких как MGUS (моноклональная гаммапатия неустановленного значения), MBCL (моноклональный В-клеточный лимфоцитоз), ICUS (идиопатическая цитопения неустановленного значения).

ВОЗ-классификация (2008) миелоидных новообразований выделяет:

1. Миелопролиферативные новообразования.

2. Миелоидные и лимфоидные новообразования с эозинофилией и аномалиями генов PDGFRA, PDGFRB и FGFR1.

3. Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования.

4. Миелодиспластические синдромы.

5. Острые миелоидные лейкозы и новообразования из клеток-предшественников.

6. Острые лейкозы неопределенной дифференцировки (недифференцируемые или со смешанным фенотипом).

 

ВОЗ-классификация (2008) лимфоидных новообразований выделяет:

1. Лимфоидные новообразования из клеток-предшественников.

2. Зрелые В-клеточные новообразования.

3. Зрелые Т (NK)-клеточные новообразования.

4. Лимфома Ходжкина.

5. Ассоциированные с иммунодефицитом лимфопролиферативные болезни.

6. Гистиоцитозы и новообразования из дендритных клеток.

Параллельно с поисками генетических маркеров делались попытки выявления прогностической значимости фенотипических проявлений заболевания, особенно при зрелоклеточных опухолях. Это сопровождалось созданием классификационных систем, определяющих стадию развития болезни, которая является предиктом продолжительности жизни (классификация Энн Арбор для определения стадии лимфом, классификации Rai, Binet — для хронического лимфолейкоза, Salmon & Dure, новая международная классификация — для множественной миеломы). Была установлена и подтверждена связь между стадией заболевания (т.е. объемом опухолевых клеток в организме) и продолжительностью жизни больного. Кроме классифицирования по стадиям заболевания разработаны прогностические системы определения групп риска благоприятного, промежуточного или неблагоприятного прогноза (классификации по группам риска неблагоприятного прогноза). К их числу относят такие прогностические индексы, как Sokal для хронического миелолейкоза, международный прогностический индекс при лимфомах, миелодиспластическом синдроме.

Nb! На занятиях по гематологии мы не будем разбирать периферические гемобластозы (лимфомы, гематосаркомы), так как данные заболевания подробно изучаются на курсе онкологии. Мы уделим пристальное внимание лейкозам.

Лейкоз – системное клональное неопластическое заболевание, при котором мутантный опухолевый клон исходит из родоначальных клеток (стволовых) и клеток-предшественниц кроветворных клеток. Он возникает первично в костном мозге; проявляется безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с задержкой их созревания и метаплазией кроветворной ткани. («Формула» лейкоза: плюс рост, минус дифференцировка).

Лейкозы являются разновидностью гемобластозов – опухолевых заболеваний кроветворной ткани. Подтверждением опухолевой природы лейкозов служат опухолевая прогрессия, быстрое размножение клеток, их атипичное строение, инфильтрирующий рост, метастазирование, нарушение процессов обмена, кахексия и частая гибель организма.

Этиология лейкозов аналогична таковой большинства злокачественных новообразований. В их развитии определенную роль играют генетические, иммунологические, средовые факторы.

Патогенез лейкозов. При лейкозах происходит пролиферация атипичного клона гемопоэтических клеток, у которых подавлена способность к дифференцировке и превращению в нормальные клетки. Они проявляют тенденцию к экспансии и замещению нормальных миелоидных и лимфоидных линий. Лейкозный клон продуцирует цитокины, угнетающие пролиферацию нормальных стволовых клеток. Разрастающиеся опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приводя его к функциональной аплазии. При одновременном поражении факультативных органов кроветворения (селезёнки, лимфатических узлов) значительно ограничиваются возможности нормального гемопоэза, нарушаются и подавляются нормальные функции эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, что способствует развитию инфекции, геморрагий, анемий. Лейкозные клетки («бласты» и «циты») не тождественны бластным и более зрелым элементам, присутствующим в процессе нормального кроветворения. У этих патологических, опухолевых клеток удлиняется срок жизни, уменьшается элиминация на периферии, а самое главное они отличаются гистохимическими, иммунофенотипическими особенностями и в большинстве своем хромосомными аномалиями. Последние играют роль центрального звена патогенеза лейкозов, так как соматические мутации приводят к гиперэкспрессии онкогенов и/или делеции антионкогенов.

При лейкозах опухолевая прогрессия отличается рядом следующих особенностей (А.И. Воробьёв, 2002):

· трансформация из моноклональной формы в поликлональную;

· угнетение нормального кроветворения всех ростков или избирательногранулоцитарного, эритроцитарного или тромбоцитарного;

· появление экстамедуллярных метастазов в коже, почках, печени, мозговых оболочках и т.д., отражающих появление новых субклонов;

· наличие бластного криза при хронических формах, т.е. смены дифференцированных клеток бластами;

· нарастание клеточного атипизма (изменение ядра и цитоплазмы бластных клеток – вместо круглых ядер появляются ядра неправильной формы, увеличивается площадь ядра и цитоплазмы);

· утрата ферментативной специфичности;

· переход от лейкопении к лейкоцитозу;

· формирование устойчивости к лечению, возникающей при его применении скачкообразно или постепенно.

Классификация лейкозов.

В основу классификации лейкозов положены следующие принципы:

· гисто (цито) генез опухолевых клеток (их гистогенетическая характеристика);

· степень дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток и характер течения лейкоза;

· количество лейкоцитов в периферической крови.

По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10):

· неоплазмы из клеток лимфоидной линии (злокачественные иммунопролиферативные болезни), к которым относят: плазмоклеточный, острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный (редкий) лейкозы и другие.

· неоплазмы из клеток миелоидной линии (миелопролиферативные болезни – синдромы, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка): острый и хронический миелоидные лейкозы, острый промиелоцитарный, хронические миеломоноцитарный и моноцитарный лейкозы, хроническая эритремия и др.

По степени дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток различают острые и хронические лейкозы.

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, субстратом которых являются молодые незрелые кроветворные клетки, вытесняющие нормальные элементы. Все острые лейкозы возникают из одной мутировавшей кроветворной клетки. В результате повреждения в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки нарушается контроль за клеточным циклом, изменяются процессы транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации и отсутствия дифференцировки накапливаются патологические клетки.

Доказано, что острые лейкозы клональны, лейкозные клетки несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток; на нормальных клетках гемопоэза не определяется аберрантная экспрессия антигенов; существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миело- и лимфопоэза), а в период ремиссии обнаруживаются клетки с характерным лейкемическим иммунофено- или генотипом.

В настоящее время в клинической практике часто руководствуются классификацией острых лейкозов, разработанной в 1976 г. группой гематологов Франции, США, Великобритании – FAB (ФАБ) и в последующем модифицированная. Она основана на цитологической характеристике доминирующей популяции бластов с учетом цитохимических реакций и ультраструктуры лейкозных клеток.