Лекция 7. Гемобластозы. Лейкозы. Лейкемоидные реакции.

Лекция 7. Гемобластозы. Лейкозы. Лейкемоидные реакции.

Гемобластозы — опухоли из кроветворных клеток. Гемобластозы подразделяют на системные заболевания — лейкозы, а также регионарные — гематосаркомы или лимфомы. Отличия между лейкозами и лимфомами заключаются не только в наличии или отсутствии системности поражения. В терминальной стадии лимфомы дают обширные метастазы, в том числе и в костный мозг. Но при лейкозах костный мозг поражается первично, а при лимфомах — вторично в результате метастазирования. При лейкозах опухолевые клетки, как правило, обнаруживаются в крови, поэтому в литературе используется термин для обозначения лейкозов, предложенный ещё Р.Вирховом — «лейкемия».

Факторы, способствующие возникновению гемобластозов.

· Разнообразные мутагенные факторы экзогенного и эндогенного происхождения.

· Роль наследственности. Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом. Это подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезнь Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хромосом (болезни Клайнфельтера, Тернера), а также существованием «лейкозных семей». Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеангиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта-Олдриджа, болезнь Братона).

· Роль ионизирующей радиации. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Высока частота острых лейкозов среди больных спондилезом, которым с целью обезболивания ранее облучали позвоночник. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эритромиелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

· Роль химических мутагенов. Их роль доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатических препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобластного лейкоза и эритромиелоза.

· Роль вирусов. В развитии гемобластозов человека доказано участие двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и T-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (T-клеточная лимфома и клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, указывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако, в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Всё множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, приводят к одинаковым результатам — злокачественной трансформации.

Острый миелоидный лейкоз.

Острый миелоидный лейкоз (также ОМЛ, острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз) — это злокачественная опухоль миелоидного ростка крови, при которой быстро размножаются изменённые белые кровяные клетки. Накапливаясь в костном мозге, они подавляют рост нормальных клеток крови, что приводит к снижению количества эритроцитов, тромбоцитов, и нормальных лейкоцитов. Болезнь проявляется быстрой утомляемостью, одышкой, частыми мелкими повреждениями кожи, повышенной кровоточивостью, частыми инфекционными поражениями. До сих пор явная причина заболевания неизвестна, однако некоторые факторы риска его возникновения выявлены. ОМЛ является острым заболеванием, развивается быстро, и без лечения приводит к смерти больного за несколько месяцев, иногда — недель.

Это самый распространённый вид острого лейкоза у взрослых, заболеваемость им с возрастом увеличивается.

Встречаются несколько разновидностей ОМЛ, лечение и прогноз для них оказывается разным.

Франко-американско-британская классификационная (Fab) система разделяет ОМЛ на 9 подвидов, от М0 по M8, основываясь на типах клеток — предшественниц лейкоцитов, и на степени зрелости изменённых клеток. Определение злокачественных клеток проводят на основании внешних признаков при световой микроскопии и/или цитогенетически, выявляя лежащие в основе отклонений изменения в хромосомах. У разных подвидов ОМЛ разные прогноз и ответ на лечение.

Подвиды острого миелоидного лейкоза по классификации ВОЗ:

· ОМЛ с характерными генетическими изменениями

· ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией

· ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с предыдущим лечением

· Миелоидная саркома (хлорома)

· Миелопролиферативные заболевания, связанные с синдромом Дауна

· Бластная плазмацитоидная дендритноклеточная опухоль

· ОМЛ, не подпадающие под признаки перечисленных подвидов

o Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференциацией

o Острый миелобластный лейкоз без созревания

o Острый миелобластный лейкоз с созреванием

o Острый миеломоноцитарный лейкоз

o Острый монобластный лейкоз и острый моноцитарный лейкоз

o Острый эритроидный лейкоз

o Острый мегакариобластный лейкоз

o Острый базофильный лейкоз

o Острый эозинофильный лейкоз

o Острый панмиелоз с миелофиброзом

Бывают такие подвиды острого лейкоза, при которых изменённые лейкоциты невозможно определить как лимфоциты или гранулоциты, или когда присутствуют злокачественно изменённые клетки обоих ростков. Такие лейкозы иногда называют бифенотипными острыми лейкозами.

Диагностика.

Изменения соотношения клеточных элементов в общем анализе крови — первое, что наводит на мысль о возможности ОМЛ. Наиболее частым оказывается лейкоцитоз- повышение общего количества лейкоцитов, иногда с появлением бластных (незрелых) форм, но бывает так, что ОМЛ проявляется изолированным снижением тромбоцитов, эритроцитов, а количество лейкоцитов может оказаться даже сниженным (лейкопения). Предварительный диагноз ОМЛ может быть определён в случае выявления в мазках периферической крови бластных форм лейкоцитов, но для окончательного диагноза должны быть выявлены соответствующие изменения в анализе аспирационного биоптата костного мозга.

Диагноз и классификация ОМЛ может оказаться непростой задачей, этим должен должен заниматься квалифицированный гематолог. В явных случаях наличие некоторых характерный морфологических признаков, таких, как тельца Ауэра, или специфическик для ОМЛ результаты поточной цитометрии дают возможность надёжно отделять ОМЛ от других лейкозов; однако при отсутствии таких явных признаков диагностика существенно осложняется.

В соответствии с широко используемыми критериями классификации ВОЗ диагноз ОМЛ устанавливаетсяв том случае, если доказано если в крови и/или костном мозге более 20 % клеток представлены миелобластами. ОМЛ следует тщательно дифференцировать от так называемых прелейкозных состояний, в частности, от миелодиспластического синдрома или миелопролиферативного синдрома, которые лечатся по разному.

Поскольку острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), требуя уникального способа лечения очень хорошо ему поддаётся, очень важно быстро подтвердить или отвергнуть этот подвид лейкоза. Для этого часто используют флюоресцентную гибридизацию in situ, выполненную на крови или костном мозге, поскольку ею легко выявляется хромосомная транслокация (t[15;17]) специфичная для ОПЛ.

Прогноз.

Острый миелоидный лейкоз — излечимое заболевание. Вероятность выздоровления каждого пациента разная, поскольку определяется множеством прогностических факторов.

Эффективность лечения в клинических испытаниях колеблется от 20 до 45 %. Однако следует отметить, что в клинических испытаниях участвуют молодые больные, и также те, кто в состоянии перенести агрессивные методы лечения. Эффективность лечения для всех больных, включая престарелых и тех, кому агрессивное лечение противопоказано, скорее всего, ниже. В случае острого промиелоцитарного лейкоза эффективность лечения может достигать 98-ми%.

Хроническая эритремия.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) – хронический лейкоз, проявляющийся поражением на уровне стволовой клетки или клеткипредшественницы миелопоэза. Характеризуется тотальной пролиферацией всех ростков кроветворной ткани (панмиелоз), особенно эритроцитарного ростка.

В периферической крови отмечаются панцитоз – увеличение количества эритроцитов (до 6,0 – 12,0 х 10¹²/л) с показателем гематокрита 60-80%, нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы, тромбоцитоз. Содержание гемоглобина возрастает до 180-200 г/л, уровень эритропоэтина в крови и моче понижен, наблюдаются полихромазия, анизоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, нормобластоз, токсическая зернистость нейтрофилов.

Клинически развивается полицитемическая гиперволемия, повышается вязкость крови, снижается СОЭ, возникают артериальная гипертензия, головные боли, боли в сердце. Кожа и слизистые приобретают красноцианотическую окраску, развивается симптом «кроличьих глаз» (инъецированы сосуды склер).

Течение заболевания длительное: при лечении с момента постановки диагноза до летального исхода проходит 10 – 15 лет. Часто полицитемия переходит в остемиелосклероз. При патологоанатомическом исследовании выявляются гиперплазия костного мозга и красной пульпы селезёнки.

Хронический эритромиелоз.

Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ростка в костном мозге. Поражение происходит на уровне клетки-предшественницы миелопоэза. Развивается прогрессирующая нормо- или гиперхромная анемия с мегалобластическими чертами, появляются миелоциты, промиелоциты, миелобласты. В костном мозге увеличивается число эритробластов, миелобластов, недифференцированных бластных клеток. Заканчивается эритромиелоз бластным кризом.

Идиопатический миелофиброз.

Идиопатический миелофиброз – хроническое неопластическое клоновое миелопролиферативное заболевание, проявляющееся ранним, значительным фиброзом костного мозга. Для него характерны прогрессирующая спленомегалия, обусловленная портальной гипертензией и миелоидной метаплазией, а также лейкоэритробластическая картина периферической крови: умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты. Интенсивное накопление в костном мозге факторов роста, стимулирующих образование фиброзной ткани, обусловливаются гиперплазией мегакариоцитов и их повышенной деструкцией. В развитии миелофиброза принимают участие иммунные механизмы, что подтверждается повышением содержания уровня иммунных комплексов в плазме крови и лейкоцитах периферической крови, нарушением Т-клеточного иммунитета, увеличением содержания иммунокомпетентных клеток в гистоморфологических препаратах костного мозга.

В клинической картине выделяются симптомы, вызванные увеличением селезёнки (чувство тяжести, ощущение сдавления желудка и кишечника, неустойчивый стул, периодические острые боли, возникающие в связи с инфарктом селезёнки и периспленитом); усилением клеточного метаболизма (снижение массы тела, повышение температуры и др.); нормо- или гипохромной анемией, с выраженным анизо- и пойкилоцитозом и тромбоцитемией, связанной с недостаточностью костного мозга; появлением малодифференцированных предшественников эритро- и лейкопоэтических рядов.

Заболевание прогрессирует медленно, средняя продолжительность жизни больного с момента постановки диагноза около 10 лет.

Дополнение. Краткая сравнительная характеристика острых и хронических лейкозов ОМЛ – острый миелобластный лейкоз, ХМЛ – хронический миелолейкоз, ХЛЛ – хронический лимфолейкоз, ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, Г/л – 109 клеток на л (по А.Ш. Зайчику и Л.П. Чурилову, 2002).

Критерий	Острый лейкоз	Хронический лейкоз
Возрастная группа	Чаще бывает у детей и подростков	В основном четвертое, пятое и шестое десятилетия жизни
Соотношение полов	М: Ж = 2:1	М: Ж = 1:1
Латентный период	От недель до месяцев	От нескольких месяцев до нескольких лет
Основные синдромы	Анемическая гипоксия, лихорадка, инфекции, геморрагический синдром, нейролейкемия	Неясная симптоматика; потеря веса, синдром «плюс-ткани»; может быть анемическая гипоксия
Органомегалия	Печень, селезёнка, лимфоузлы увеличены в 70-80% случаев, степень увеличения средняя	При ХМЛ; практически, всегда умеренная или значительная спленомегалия. Значительное увеличение лимфоузлов при ХЛЛ
Картина крови	Общее количество лейкоцитов, чаще всего умеренно увеличено (15 – 30 Г/л); на «бласты» приходится от 10 до 90%; анемия, тромбоцитопения.	Общее количество лейкоцитов значительно увеличено (150 – 250 Г/л)
Костный мозг	Угнетение эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных клеток, инфильтрация анормальными лейкозными бластными клетками (> 30%)	При ХМЛ возрастает содержание миелоидных клеток, особенно миелоцитов, метамиелоцитов, нейтрофилов. При ХЛЛ имеет место инфильтрация зрелыми малыми лимфоцитами.
Хромосомный анализ	Непостоянно присутствуют разные хромосомные и генные аномалии	При ХМЛ в 95-100% случаев выявляется филадельфийская хромосома.
Течение и прогноз	Если не лечить, смерть наступает через несколько недель (до шести месяцев) от инфекций, кровотечений, анемии и других осложнений.	Без лечения при ХМЛ продолжительность жизни 18 – 24 месяца, при ХЛЛ – более длительное течение болезни (до 15 – 20 лет).
Палочковидные тельца Ауэра в миелоидных лейкозных бластах	Присутствуют примерно в 40% случаев	Чаще отсутствуют
Ответная реакция на лечение	Ремиссия в 60-90% случаев, стойкая ремиссия в значительном проценте случаев ОЛЛ, но намного реже – при ОМЛ	Современные методы лечения ХМЛ неудовлетворительны, все случаи его доходят до бластного криза; При ХЛЛ прогноз всегда неблагоприятен, раннее начало лечения его не улучшает

 

Лекция 7. Гемобластозы. Лейкозы. Лейкемоидные реакции.

Гемобластозы — опухоли из кроветворных клеток. Гемобластозы подразделяют на системные заболевания — лейкозы, а также регионарные — гематосаркомы или лимфомы. Отличия между лейкозами и лимфомами заключаются не только в наличии или отсутствии системности поражения. В терминальной стадии лимфомы дают обширные метастазы, в том числе и в костный мозг. Но при лейкозах костный мозг поражается первично, а при лимфомах — вторично в результате метастазирования. При лейкозах опухолевые клетки, как правило, обнаруживаются в крови, поэтому в литературе используется термин для обозначения лейкозов, предложенный ещё Р.Вирховом — «лейкемия».

Факторы, способствующие возникновению гемобластозов.

· Разнообразные мутагенные факторы экзогенного и эндогенного происхождения.

· Роль наследственности. Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом. Это подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезнь Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хромосом (болезни Клайнфельтера, Тернера), а также существованием «лейкозных семей». Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеангиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта-Олдриджа, болезнь Братона).

· Роль ионизирующей радиации. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Высока частота острых лейкозов среди больных спондилезом, которым с целью обезболивания ранее облучали позвоночник. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эритромиелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

· Роль химических мутагенов. Их роль доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатических препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобластного лейкоза и эритромиелоза.

· Роль вирусов. В развитии гемобластозов человека доказано участие двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и T-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (T-клеточная лимфома и клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, указывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако, в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Всё множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, приводят к одинаковым результатам — злокачественной трансформации.