Характеристика полиморфизмов генов серотонинергической и дофаминергической систем

Исследований о влиянии физических и психических нагрузок на функционирование нейротрансмиттерных систем ЦНС еще не очень много.

Только начинают появляться работы, направленные на выяснение того, как острые и хронические физические нагрузки влияют на высвобождение нейротрасмиттеров. Так, показано, что острые физические нагрузки стимулируют увеличение внеклеточных концентраций серотонина. Это особенно интересно, так как известно, что моторные функции, инициация движений, контроль локомоции, а так же эмоциональные и когнитивные функции зависят от нейротрансмиттерных систем мозга.

История серотонина началась в 1930-х, когда Эрспамер и Виалли в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта обнаружили небольшую молекулу, обладающую вазоконстрикторными свойствами, и назвали его энтерамин [38].

Через 10 лет после обнаружения энтерамина в работе Page, Rapport и Green было идентифицировано вещество, которое они назвали ≪серотонин≫, потому что он был найден в крови - serum, и обладал вазоконстрикторными свойствами - tonin. Через несколько лет молодой аспирант Betty Twarog пришел квыводу, что ≪энтерамин≫ и ≪серотонин≫ на самом деле одно и то- же вещество и показал его присутствие в головном мозге человека. Идея о том, что серотонин (5НТТ) может быть вовлечен в регуляцию поведения и патофизиологию психиатрических расстройств, возникла после исследования, показавшего, что психоактивный препарат LSD оказывает агонистический эффект на рецепторы 5НТТ в периферических тканях. Одно за другим появились сообщения о том, что терминали серотонинергических нейронов присутствуют в большинстве отделов центральной нервной системы, а тела клеток, продуцирующих 5НТТ, лежат в ядрах шва. При помощи радиоиммунологических и гистохимических методов в 1950-х было показано, что в мозгу существует дифференцированная серотониновая система [20].

Сегодня известно, что большая часть 5НТТ организма образуется в энтерохромаффиных клетках слизистой кишечника, а затем связывается тромбоцитами, у которых он повышает функциональную активность и склонность к агрегации и образованию тромбов [28]. Несвязанный 5НТТ играет роль гормона, который способствует авторегуляции кишечной перистальтики, эпителиальной секреции и всасывания в кишечном тракте.

Через сосудистые рецепторы 5НТТ опосредует как вазоконстрикторные так и вазодилаторные эффекты.

В центральной нервной системе 5НТТ обнаружен в нейронах гипоталамуса, черной субстанции, миндалевидном комплексе, в области зрительного бугра, вентральной покрышки, а также в продолговатом и спинном мозге. Наибольшее содержание серотонина в мозге обнаружено в эпифизе, где он превращается в мелатонин, принимающий участие в пигментации кожи, а также влияющий на активность женских гонад [26].

Тела серотонинергических нейронов локализованы главным образом в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола.

Они образуют кластеры клеток, которые отходят от передней части среднего мозга до нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих нейронов разветвлены и проецируются на значительные области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы, где серотонин вовлечен в восприятие боли, висцеральную регуляцию и контроль моторики, модулирует когнитивные, аффективные и нейроэндокринные функции [2].

Основа генетического кода - последовательность из трех нуклеотидов, которая называется кодон. Один кодон соответствует одной аминокислоте, однако, так как аминокислот всего 20, а вариантов кодонов 64, то присутствует эффект вырожденности кода — одной аминокислоте соответствуют несколько кодонов. Ген состоит из последовательности кодонов, организованных в кодирующие (экзоны) и некодирующие (интроны) области. Первые оценки предположили, что в человеческом геноме порядка 35 000 генов [2,19], но позднейшие переоценки позволили предположить значительно более скромные размеры – около 20 500 генов на геном [27].

В процессе транскрипции последовательность нуклеотидов одной из двух цепей ДНК копируется в одноцепочечную РНК ферментом РНК - полимераза. Некодирующие области интронов удаляются из РНК в процессе сплайсинга. Оставшаяся после сплайсинга РНК называется мессенджерная РНК (мРНК), которая служит матрицей для финального шага — трансляции, когда мРНК декодируется и синтезируется белок [28].

Все генетические вариации являются результатом мутаций, которые могут быть определены как изменения последовательности ДНК. Когда генетический вариант появляется в популяции с частотой более 1 %, его называют полиморфизм. Существует несколько различных типов полиморфизмов: полиморфизм одиночных замен (single nucleotide polymorphisms SNPs), инсерции и делеции (I/D), полиморфизмы повтора и вариации количеств копий (copy number variants CNVs). В зависимости от местаположения полиморфизма в геноме, он может влиять на продукт гена разными способами.

Наиболее частая форма полиморфизма - это SNP, замена одного нуклеотида на другой. Предполагается, что человеческий геном содержит один SNP на каждые 100 - 300 пар оснований [19]. Инсерции или делеции, длина которых варьируется от одного основания до нескольких килобаз, добавляются или удаляются из последовательности ДНК. Полиморфизмы повтора состоят из фрагментов последовательности ДНК, которые повторяются различные количества раз. Их длина варьируется от двух - или трехнуклеотидных повторов, микросателлитов, до последовательностей из более чем 100 нуклеотидов - вариабельное количество тандемных повторов. Не так давно было показано, что большие делеции и дупликации (размер которых превышает 1 килобаз), также служат важным источником генетического разнообразия. Это явление назвали copynumber variants или CNV - вариантность количества копий [27]. CNV оказывают разнообразные драматические эффекты на фенотип, но их сложно определять обычными методами генотипирования.

От природы и местоположения полиморфизма зависит то, будет ли он оказывать фенотипический эффект или нет. Наиболее явственные эффекты оказывают полиморфизмы, которые находятся в кодирующих регионах, там где они могут обусловливать замены аминокислот или появления стоп - кодонов в тех частях гена, где они не предполагаются. Кроме того значительный эффект на фенотип оказывают инсерции и делеции, которые могут изменять рамку считывания гена. Тем не менее, полиморфизмы в некодирующих областях ДНК, в таких как 5" — и З' - нетранслируемых областях, промотерах и интронах, могут обладать функциональной значимостью так как могут влиять на скорость транскрипции гена путем создания или нарушения сайтов связывания для факторов транскрипции или микроРНК. Многие полиморфизмы не влияют на конечный продукт, так называемые молчащие полиморфизмы [19].

Взаимодействие между генетическими вариациями и условиями окружающей среды является основанием для эволюции. Тот факт, что люди различаются между собой по многим чертам как физически, так и психологически, частично объясняется генетическими вариациями. Важность межличностных различий становится особенно очевидной, когда речь заходит о заболеваниях и расстройствах. Некоторые заболевания, такие как, например, болезнь Хантингтона, являются моногенными, то есть их появление объясняется мутацией в одном единственном гене. Для комплексных заболеваний, таких как большинство психиатрических расстройств, отношения между унаследованной и приобретенной патологией до сих пор не ясны. Считается, что подобные заболевания являются полигенными и что генетические вариации в этом контексте обуславливают предрасположенность к заболеванию, а не служат непосредственной причиной [2].

Для определения специфических генов, вовлеченных в формирование определенных фенотипических особенностей (личностные черты, предрасположенность к болезням), используют две разные стратегии: ассоциативные исследования и анализы связи. Целью анализов связи является поиск участка ДНК, который наследуется вместе с интересующим фенотипом. Использование больших наборов генетических маркеров, случайным образом распределенных по геному, изучение совместного наследования этих маркеров с фенотипом в семьях, позволяет определить хромосомные области, где располагаются гены, вовлеченные в формирование определенного фенотипа. Эта стратегия может применяться без каких - либо знаний о подлежащих патофизиологических механизмах [19].

В последние годы стали широко использовать третью стратегию исследований: ассоциативные анализы с использованием всего генома. Этот подход отличается от классического только тем, что контрольная и изучаемая группа сравниваются по частотам распределения полиморфизмов во всем геноме, а не только в нескольких определенных генах. Преимуществом этого метода, несомненно, является большое количество получаемой информации и возможность получения неожиданных результатов. С другой стороны проблемой является отделения действительных результатов от артефактов.

Сейчас стала очевидной необходимость включать в анализ генетических предрасположенностей условия окружающей среды. Эта необходимость была продемонтстрирована Caspi и коллегами, когда они изучали 5HTTLPR полиморфизм в гене обратного транспортера серотонина в комбинации со стрессорными условиями жизни в отношении риска развития депрессий. Депрессия не была ассоциирована ни с генетической вариацией, ни с условиями жизни, когда эти факторы анализировались по отдельности, но комбинация этих двух факторов оказалась существенной для развития данного расстройства [27].