Фармакинетика и Фармакодинамика, использование в клинической практике.

«Яды в малых количествах - … лекарства,

А самые полезные препараты в чрезмерных

Дозах – ядовиты».

Лекарственные средства сопутствуют человеку в течение всей его жизни: от рождения до смерти. Потребление медикаментов стало нормой повседневной жизни. По данным ВОЗ лекарственная терапия составляет 90% от всех видов медицинской помощи.

Великий отечественный ученый И. П. Павлов писал: «В фармакологии… первенствующее значение должен иметь анализ физиологического действия лечебного вещества и соотношение этого действия с этиологией и симптоматикой патологических состояний». То есть без знаний патогенеза, клиники и фармакологического действия препарата, недопустимо назначить лечение больному.

Клиническая фармакология изучает лечебные качества лекарств, вопросы их взаимодействия с организмом человека, определяет дозы и схемы применения при различных заболеваниях.

Основная задача фармакотерапи и – повышение качества жизни больного. Качество жизни определяют по следующим критериям:

- Физической подвижности

- Отсутствие болей и дискомфорта.

- Способности обслуживать самого себя

- Способности к нормальной социальной активности.

Клиническая фармакология состоит из двух основных частей.

I. Фармакология:

а) Фармакодинамика изучает действие лекарств на организм

б) Фармакокинетика исследует процессы их всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (выделения).

II. Терапевтическая оценка – определение эффективности и способа оптимального применения лекарства.

Если принять во внимание утверждение инженеров, что безопасен лишь самолет, который стоит на земле в безветренную погоду на действующем аэродроме, то и безопасное лекарственное средство лишь то, которое находится в закрытой упаковке.

Назначение медикаментозных средств нельзя проводить «на всякий случай», без определенных показаний.

Риск, связанный с приемом лекарственных средств, стал основной мед. проблемой за последние 40 лет. Эта озабоченность усилилась после несчастья с талидомидом в 1960 – 61 гг., когда после приема его беременными женщинами, родились дети, ужаснувшие мир своим уродством. Это был исключительно драматический пример из всей практики лекарственной терапии.

Тем не менее в Канаде лекарственные препараты постоянно принимают 37% женщин и 27% мужчин. Житель Дании получает дозу транквилизатора каждые 2 дня. В Великобритании в одном случае из 10, ночной сон поддерживается снотворным.

При любом патологическом процессе в организме, «включается» компенсаторные и приспособительные механизмы, способствующие выздоровлению.

Главный принцип клинической фармакотерапии – рациональность. Выбор препаратов должен быть минимальным по количеству названий и доз и одновременно адекватным тяжести заболевания, чтобы оказать действенную помощь страдающему человеку.

ФАРМАКОДИНАМИКА.

Фармакодинамика изучает терапевтические и биологические эффекты лекарственных средств.

Качественные аспекты фармакотерапии.

I. Подбор препаратов для совместного применения.

Обилие лекарственных веществ, известных современной медицине, отнюдь не означает, что каждый препарат обладает индивидуальным механизмом действия.

Понимание механизма действия важно не только для фармаколога, занятого поиском совершенных препаратов, но и помогает правильно использовать их в клинике.

Например, если при Гипертензии или Бронхиальной астме препараты с одинаковым механизмом действия (Эуфиллин и Эфедрин, Резерпин и Анаприлин) приведут к аддитивному действию, то есть усилению терапевтического эффекта, то при этом усилятся и побочные эффекты (Тахикардия, Депрессия).

Правильный же подбор препаратов с разными механизмами действия (Антациды и H2-гистаминоблокаторы при язвенной болезни) так же позволяет добиться аддитивного действия, но при этом могут уменьшиться и побочные реакции.

II. ДОСТИЖЕНИЕ ИЗБИРАТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ

Чтобы состояние больного не осложнялось дополнительными, часто нежелательными побочными эффектами, действие лекарств должно быть избирательным.

Различают два подхода в достижении избирательности лекарственных препаратов:

1. Модификация структуры.

Многие препараты синтезированы по аналогу природных биологически активных веществ (гормонов, ферментов и т.д.)

2. Избирательная доставка

Совершенствование технологии изготовления лекарственных форм с целенаправленной доставкой препарата позволяет поступить ему в пораженную область (ингаляции под давлением при бронхиальной астме, глазные пленки при глаукоме).

Количественные аспекты фармакотерапии.

I. Дозы. То наименьшее количество препарата, которое способно вызывать лечебный эффект, называют минимальной терапевтической дозой.

Степень изменения эффекта может прямо завесить от дозы препарата. Такая взаимосвязь типична, например, для Фуросемида. Как правило одновременно усиливаются и токсические проявления.

Увеличение дозы Тиазидовых диуретиков более 2,5 – 10 мг не сопровождается увеличением диуреза. Графически получается плато. Эта доза называется максимальной терапевтической. При превышении её могут появиться новые, иногда нежелательные механизмы действия препарата. Например, симпатомиметики вначале вызывают дилятацию бронхов. При превышении мах терапевтической дозы развивается тахикардия.

Оптимальный лечебный эффект дают средние дозы. Для ядовитых (споисок «А»,) и сильнодействующих (список «Б»,)препаратов определены высшие разовые и суточные дозы.

Доза препарата, при которой начинают проявляться токсические явления называют минимальной токсической.

Смертельная доза – это количество препарата, вызывающего смерть организма.

II. Диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозой называется широтой терапевтического действия. Чем она больше, тем удобнее препарат для использования.

III. Эффективность – способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие. В качестве примера можно вновь привести мочегонные. Фуросемид в обычной дозе усиливают диурез сильнее, чем Гипотиазид, взятый в мах терапевтической дозе в 2,5 раза, в связи с чем считается высокоэффективным препаратом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика состоит из следующих взаимосвязанных этапов:

I. Абсорбции – проникновения лекарственного вещества через биологические мембраны

II. Распределения в органах и тканях

III. Биотрансформации (метаболизма) с образованием метаболитов и изменением свойств лекарственных веществ.

IV. Экскреции (выделения).

I. АДСОРБЦИЯ.

Организм человека можно представить в виде лаберинта, состоящий из пространств, заполненных различными жидкостями. Пространства эти могут быть замкнутыми открытыми для внешней среды(кишечник, почечные канальцы). Все пространства выстланы слоем клеток. В тощей кишке и почечных канальцах между клетками эпителия имеются многочисленны просветы, через которое легко проходят водорастворимые вещества. Этот эпителий с точки зрения фармакокинетики является пропускающим. Плотное прилегание клеток в желудке и мочевом пузыре не позволяет жидкости всасывания, это – прочный эпителий, значительно затрудняющий проникновения лекарственных веществ.

Существуют следующие способы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны:

1. пассивная диффузия – направлена в сторону меньшей концентрации вещества (из ЖКТ в кровь, из крови в ткани), не требует затраты энергии;

2. Фильтрация через поры клеточных стенок и ограгичевает проникновение крупных молекул;

3. Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем (с потреблением энергии), иногда против концентрации (концентрация йода в клетках щитовидной железы в 50 раз больше, чем в крови;

4. Пиноцитоз – захват крупных молекул путем инвагинации клеточной мембраны и образования вакуали.

II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

После всасывания лекарства из ЖКТ или непосредственного введения в кровоток начинается их распределение в организме.

В крови и других тканях многие препараты вступают в обратимую связь с белками. Препараты с высокой растворимостью в жирах (Тиопентал, ДДТ) откладываются в жировой и мышечной тканях. Финотиазины, благодаря химическому средству откладываются в меланинсодержащих тканях, иногда вызывая ретинопатию. Многие вещества циркулируют в плазме в свободном виде, это фармакологически более активная часть введенной дозы. Избирательно связанная с протеином часть дозы представляет собой биологический резервуар препарата.

Биодоступность – это содержание свободного (не связанного с белками) вещества в плазме. Они зависят от физико – химических свойств самого вещества, лекарственной формы, пути введения.

III. Биотрансформация.

Почти все лекарственные вещесива подтвергаются в организме биотрасформации, т.е. различным превращениям, и лишь некоторые из них выделяются в неизменном виде. Выделяют два вида биотрансформации:

1. Метаболическая трансформация – химическое изменение.

2. Конъюгация – биосинтатический процесс присоединения биогенных соединений (Аминокислот, Глюкороновой, Серной кислоты и т.д.).

Биотрансформация происходит во всех органах, но главный из них – печень. Поэтому заболевания печени нередко являются противопоказанием для назначения ряда препаратов (Антибиотики, Барбитураты Допегит и т.д.). ферменты печени инактивируют практически любые химические соединения.

IV. ЭКСКРЕЦИЯ

Выделение метаболитов и лекарственных веществ из организма происходит различными путями: с мочой, калом, потом, слюной т.д. легкими выделяются летучие вещества (Эфир, Фторотан, Этиловый спирт и т.д.).

Знание элиминации лекарственных препаратов с грудным молоком слишком незначительно для организма матери, но может оказать серьёзное влияние на организм ребенка.

Прием препаратов должен быть спланирован таким образом, чтобы снизить риск воздействия на ребенка. Препараты с коротким периодом полувыведения, принятые сразу после кормления, будут присутствовать в молоке в меньших количествах.

Большинство лекарственных препаратов выводится через почки. На скорость почечной экскреции в определенной степени оказывает влияние ph мочи. При кислой реакции мочи лучше выводятся щелочные соединения и наоборот.

Почечный клиренс – это частное от деления скорости появления препарата в моче на его концентрацию в плазме (мл/мин). Значение почечного клиренса позволяет оценить биологическую жизнь препарата.

Препараты выделяются и через печень (Диазепам). В таких случаях определяют печеночный клиренс.

Элиминация представляет собой суммарный результат инактиваии лекарств в тканях и экскреции. Для оценки элиминации используют такой показатель, как полупериод жизни (Т1/2). Т1/2 – это время, за которое из организма элиминирует половина введенной дозы. Медленнее элиминируют жирорастворимые, связанные с белками крови, неионизированные вещества.