Кафедра анестезиологии, реаниматологии,

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра анестезиологии, реаниматологии,

Общей и клинической фармакологии

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,

РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ОТДЕЛА

НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Учебно-методическое пособие

для самостоятельной работы студентов медвузов

факультета подготовки специалистов

Для зарубежных стран

ГОМЕЛЬ 2005

УДК 615.21

ББК 52.81

Л 43

 

Авторы: И.М. Савченко, Л.И. Новогран, Т.О. Палеева, О.Л. Палковский.

 

Рецензент: заведующий кафедрой нормальной физиологии Гомельского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Э.С. Питкевич.

 

Л 43 Лекарственные средства, регулирующие функции периферического отдела нервной системы: Учебно-методическое пособие для студентов медвузов/ И.М. Савченко, Л.И. Новогран, Т.О. Палеева, О.Л. Палковский — Гомель: Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», 2005. — 90 с.: ил. 26.

 

 

ISBN

 

Кратко излагаются сведения, относящиеся к вопросам частной фармакологии. Пособие для студентов медицинских ВУЗов преследует цель помочь студентам третьего курса факультета подготовки специалистов для зарубежных стран усвоить важные разделы частной фармакологии.

Предназначено для студентов медицинских ВУЗов.

 

Утверждено и рекомендовано к изданию Центральным учебно-научно-методическим советом Учреждения образования «Гомельский государственный медицинский университет» 03.06.2005, протокол № 6.

 

 

УДК 615.21

ББК 52.81

 

ISBN

 

 

© Коллектив авторов, 2005

© Учреждение образования

«Гомельский государственный

медицинский университет», 2005

 

«Фармакология знакомит медика с главным его оружием, что первое по универсальности лечебное воздействие — введение в организм больного лекарственных препаратов». И.П. Павлов

ВВЕДЕНИЕ

Фармакотерапия — универсальный метод лечения большинства заболеваний. Знание фармакологии необходимо врачу любой специальности. Высокий темп развития фармакологии привел к тому, что практическая медицина обогатилась многочисленными высокоэффективными лекарственными средствами, неточность применения которых может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья пациента.

Рекомендуемая учебная литература по фармакологии сложна для восприятия и понимания материала иностранными студентами.

Данное пособие создано с целью оказать действенную помощь в усвоении наиболее сложного раздела лекарственной регуляции функций периферической нервной системы.

В процессе написания учебного пособия использован материал из монографий, учебников и справочников по общей и клинической фармакологии.

Данное пособие соответствует типовой учебной программе по этому разделу лекарственных средств. В нем систематизированы, обобщены и конкретизированы сведения по основным группам лекарственных средств, применяемых в медицинской практике. Каждая тема изложена по единому плану. Текстовые пояснения дополняют простые наглядные схемы и рисунки, которые облегчают понимание материала.

По мнению авторов, при изложении материала им удалось упростить его для понимания, не примитивизируя, что позволит иностранным студентам получить необходимые знания по данному разделу фармакологии нейротропных средств на уровне требований, предъявляемых к студенту третьего курса современного медицинского ВУЗа.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Афферентная иннервация передает информацию от периферических рецепторов в ЦНС.

Классификация:

I. Лекарственные средства, понижающие активность афферентной иннервации:

1. Местные анестетики: кокаин, дикаин (тетракаин), прокаин (новокаин), лидокаин (ксикаин), тримекаин (месокаин), пиромекаин, ропивакаин, прилокаин, бупивакаин (маркаин), артикаин (ультракаин), бензокаин (анестезин).

2. Вяжущие средства: танин, отвар коры дуба, соли металлов (алюминия, магния, висмута и др.).

3. Обволакивающие средства: слизи растений (семян льна), слизь из крахмала, альмагель, фосфалюгель, сукралфат.

4. Адсорбирующие средства: уголь активированный, тальк, полифепан.

II. Лекарственные средства, повышающие активность афферентной иннервации:

1. Раздражающие средства: горчичники, ментол, раствор аммиака, масло терпентинное очищенное (скипидар), камфорный спирт, перцовый пластырь, эвкалипт, бальзам «золотая звезда».

2. Отхаркивающие средства рефлекторного типа действия.

3. Горечи, слабительные, желчегонные средства рефлекторного действия.

Лекарственные средства, понижающие активность

Афферентной иннервации

Вяжущие средства

К этой группе относят вещества, осаждающие белки секретов, экссудатов и поверхностных слоев кожи и слизистых и, таким образом, создающие на поверхностях пленку, предотвращающую воздействие раздражителей на чувствительные рецепторы (рис. 6).

Рис. 6. Механизм действия вяжущих средств

Танин: Taninum — галлодубильная кислота из чернильных орешков (наростов малоазиатского дуба).

Формы выпуска:

¾ 1-2% растворы для обработки слизистых оболочек;

¾ 5-10% растворы для обработки ожогов, трещин и пролежней;

¾ 0,5% раствор для промывания желудка.

Танин образует с белками соединения, в результате чего белки коагулируют. Образуется пленка, защищающая рецепторы от раздражения. Кроме того, образует комплексы с солями металлов и алкалоидами, что может быть использовано при отравлениях для уменьшения всасывания этих агентов.

Показания к назначению:

1. Воспалительные процессы в полости рта, носа, зева, гортани.

2. Ожоги, язвы, трещины, пролежни.

3. Пероральные отравления солями тяжелых металлов и алкалоидами.

Отвар коры дуба: Dec. corticis Quercus 20,0–200 мл.

В отваре содержатся дубильные вещества и танин.

Показания к назначению:

1. Воспалительные процессы в полости рта, глотки, гортани (гингивиты, стоматиты и др.)

Нитрат висмута основной: Bismuthi subnitras

Формы выпуска:

¾ порошки;

¾ таблетки по 0,25 и 0,5;

¾ мазь 10%.

Оказывает местное вяжущее, противовоспалительное и антацидное действие. Входит в состав комбинированных препаратов «Викалин», «Викаир», «Алцид», «Ротер» и др.

Показания к назначению:

1. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Обволакивающие средства

Обволакивающие средства покрывают слизистые оболочки и препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов (рис. 7).

Рис. 7. Механизм действия обволакивающих средств

Слизь из крахмала: Mucilago Amyli

Заваривают 1 часть крахмала в 30 частях горячей воды.

Показания к назначению:

1. Желудочно-кишечные расстройства (замедляет всасывание токсинов).

Альмагель: Almagel

Формы выпуска:

¾ флаконы по 170 мл.

Это комбинированный препарат, содержащий гидроокись алюминия, окись магния и Д-сорбит. Альмагель оказывает обволакивающее, адсорбирующее и антацидное действие. Имеется препарат Альмагель-А, в состав которого, помимо указанных компонентов, входит анестезин.

Показания к назначению:

1. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Острые и хронические гиперацидные гастриты.

3. Эзофагит.

Адсорбирующие средства

Адсорбируют на своей поверхности различные химические соединения, поэтому при нанесении на поврежденные участки кожи и слизистых уменьшается зуд и болевые ощущения (рис. 8). При пероральном приеме связывают, уменьшают всасывание и ускоряют выведение из ЖКТ микробных токсинов, ядовитых веществ и газов.

Рис. 8. Механизм действия адсорбирующих средств

Уголь активированный: Carbo activatus

Формы выпуска:

¾ таблетки по 0,5 и 0,25.

Сырьем для производства активированного угля является каменный уголь, растительные материалы (древесный уголь, торф, древесные опилки, скорлупа орехов). Обладает большой поверхностной активностью, способен адсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др.

Показания к назначению:

1. Диспепсия, метеоризм.

2. Пищевые интоксикации.

3. Отравления алкалоидами и солями тяжелых металлов.

Побочные эффекты:

1. Запор или понос.

2. Обеднение организма витаминами, жирами, белками.

3. Окрашивание стула в черный цвет.

Противопоказания:

1. Язвенные поражения ЖКТ.

2. Желудочные кровотечения.

Тальк: Talcum

Силикат магния. Обладает адсорбирующим и обволакивающим действием. Очень мелкий порошок, почти не растворим в воде и других растворителях. Применяют для присыпок (при заболеваниях кожи), а также для приготовления паст и таблеток.

Полифепан: Polyphepanum.

Формы выпуска:

¾ таблетки по 0,4.

Представляет собой продукт переработки лигнина, не убивает микробы, но активно их адсорбирует вместе с токсинами из ЖКТ.

Показания к назначению:

1. Диарея (инфекционная).

2. Метеоризм.

Противопоказания:

1. Гиперацидный гастрит.

2. Заболевания, сопровождающиеся нарушением углеводного обмена.

Афферентной иннервации

Раздражающие средства

Это препараты, возбуждающие окончания чувствительных нервных волокон и вызывающие рефлекторные и местные эффекты, улучшение кровоснабжения и трофики тканей, ослабление болей.

В качестве раздражающих средств используются:

1. Препараты, содержащие эфирные масла, из листа мяты перечной (действующим началом является ментол), листа эвкалипта (эвкалиптовое масло входит в состав препаратов «Ингалипт», «Пектусин»), семян горчицы и др.

2. Препараты, содержащие яды пчел (апизартрон, апифор) и яды змей (випраксин, випросал).

3. Синтетические препараты: хлороформ, нашатырный спирт.

Раздражающие средства применяют наружно, чаще в виде растираний. Они оказывают неспецифическое возбуждающее действие на заложенные в коже нервные окончания (рецепторы), избирательно реагирующие на определенные виды раздражений. Раздражение этих рецепторов приводит к определенным рефлекторным сдвигам. Кроме воздействия на рецепторы, эти средства вызывают локальное освобождение биологически активных веществ — аутакоидов: кининов, гистамина, простагландинов и др. Последние оказывают местное сосудорасширяющее действие, которое сопровождается гиперемией и улучшением питания тканей.

Рис. 9. Механизм действия раздражающих средств

Горчичники: Charta Sinapis

Представляют собой листы бумаги, покрытые тонким слоем обезжиренной горчицы. При смачивании теплой водой гликозид синигрин, содержащийся в горчичном порошке, под воздействием фермента мирозина расщепляется. Выделяется вещество аллилизотиоцинат (горчичное эфирное масло). В смоченном виде горчичники накладывают на кожу и аллилизотиоцианат диффундирует в ткани и там возбуждает окончания чувствительных нервов.

Горчичники оказывают трофическое и отвлекающее действие (рис. 9).

Отвлекающий эффект проявляется снижением ощущения боли, обусловленной патологическим процессом. Для каждого органа существуют участки кожи, которые получают афферентную иннервацию из сегментов спинного мозга, из которых получают афферентную иннервацию и внутренние органы (зоны Геда). Импульсы, поступающие из органов и из зоны Геда, передаются по одним и тем же проводникам. Горчичники накладывают на зону Геда. Образующийся аллилизотиоцианат диффундирует в глубь лежащие слои кожи и возбуждает окончания чувствительных нервов. Образуется потенциал действия и в виде нервного импульса поступает в определенный сегмент спинного мозга и там интерферирует с импульсами, поступающими от патологического органа. Два потока импульсов взаимно ослабляют друг друга. Блокируется их проведение в вышележащие отделы ЦНС и ослабляется формирование ощущения боли. Развивается отвлекающий эффект.

Трофическое действие заключается в том, что импульсы от вставочных нейронов поступают к нейронам боковых рогов сегментов спинного мозга и оттуда к сосудам. Расширяются сосуды кожи в зоне Геда и расширяются сосуды внутренних органов. Улучшается доставка крови и трофика.

Показания к назначению:

1. Заболевания органов дыхания (фарингит, ларингит, трахеит).

2. Заболевания суставов (артралгии).

3. Стенокардия.

4. Невралгии и миалгии.

Масло терпентинное очищенное: Oleum Terebenthine rectificatum.

Формы выпуска:

¾ флаконы по 50 мл;

¾ мазь скипидарная 50,0;

¾ линимент скипидарный сложный 80 мл.

Терпентинное масло (скипидар) получают при перегонке водяным паром бальзама терпентина, получаемого из надрезов коры сосны. Основная составная часть — пинен. Он легко проникает через эпидермис неповрежденной кожи и, возбуждая чувствительные рецепторы, вызывает трофический и отвлекающий эффект.

Показания к назначению:

1. Невралгии.

2. Миозиты.

3. Артралгии.

4. Заболевания органов дыхания.

Ментол: Mentholum.

Формы выпуска:

¾ 1-2% масляный раствор (капли для носа, для ингаляций);

¾ 2% спиртовой раствор (для растираний).

Получают из мятного масла синтетическим путем. Входит в состав препаратов «Валидол», «Корвалол», «Меновазин», «Пектусин», при втирании в кожу и нанесении на слизистые оболочки ментол вызывает раздражение нервных окончаний и вызывает развитие отвлекающего и трофического эффектов.

Показания к назначению:

1. Миалгии, невралгии.

2. Артралгии.

3. Стенокардия.

Камфорный спирт: Spiritrs Camphoratus.

Состоит из камфоры, воды и спирта. Применяют наружно для растираний и предупреждения пролежней.

Раствор аммиака (нашатырный спирт): Solutio Ammonii caustici.

Формы выпуска:

¾ ампулы 10% раствор — 1 мл.

При вдыхании рефлекторно оказывает возбуждающее влияние на дыхательный и сосудодвигательный центры. Обладает также противомикробным действием, поэтому его применяют для обработки рук.

Показания к назначению:

1. Обморочные состояния.

2. Алкогольное опьянение (внутрь 5-10 капель на 0,5 стакана воды).

3. Хирургическая практика для мытья рук.

Бальзам «Золотая звезда»: Balsamum «Stella auraria».

Содержит масла: гвоздичное, эвкалиптовое, мятное, корицы.

Показания к назначению:

1. Респираторные заболевания, грипп (растворить небольшое количество бальзама в горячей воде и применять в виде ингаляций).

2. Головная боль (втирать в лобной, височной, затылочной областях).

Отхаркивающие средства рефлекторного действия, горечи, слабительные и желчегонные средства рефлекторного действия будут рассмотрены в разделе средств, влияющих на функции исполнительных органов и систем.

Таблица 1

НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Это один из сложных и важных разделов фармакологии, т.к. механизм действия большинства лекарственных средств, так или иначе, связан с влиянием на вегетативные отделы нервной системы. Для понимания этого раздела необходимо знание анатомии человека, нормальной физиологии, биохимии.

С помощью лекарственных веществ можно воздействовать на передачу нервного импульса на разных уровнях ЦНС, а также в ее периферическом звене. В связи со сказанным, различают вещества, действующие на ЦНС и вещества, действующие на функции периферической нервной системы.

 

Периферическая нервная система состоит из двух отделов:

¾ афферентного (чувствительного);

¾ эфферентного (двигательного).

По афферентному (центростремительному) нервному проводнику импульсы поступают от исполнительных органов в ЦНС. По эфферентным (центробежным) нервным проводникам от ЦНС к внутренним органам, мышцам, коже. Исходя из того, функции какого из отделов периферического звена изменяют вещества, их делят на две группы:

1. Вещества, действующие на афферентную иннервацию.

2. Вещества, действующие на эфферентную иннервацию.

Эфферентные нервы делятся на:

1. Соматические.

2. Вегетативные.

¾ парасимпатические;

¾ симпатические.

Соматические проводники однонейронные состоят из аксона одного нейрона. Импульсы, идущие по ним, регулируют работу скелетных мышц.

Вегетативные нервные волокна состоят из двух нейронов: преганглионарного и постганглионарного, т.е. импульсы, идущие по данным проводникам, прерываются в ганглиях. Вегетативные проводники регулируют функции внутренних органов.

Различают симпатические и парасимпатические нервные проводники.

Анатомически отличаются:

1. По месту выхода из ЦНС. Парасимпатические выходят из краниального и крестцового отдела ЦНС, симпатические — из торакалюмбального.

2. По длине пре- и постганглионарных волокон. Парасимпатический — преганглионарный нейрон длинный, постганглионарный короткий. Ганглии расположены вблизи или в стенке иннервируемого органа. Симпатический проводник — преганглионарные волокна короче постганглионарных. Ганглии расположены паравертебрально, т.е. вблизи ЦНС.

Физиологически различаются по медиации и рецепции. Медиатором — передатчиком нервного импульса — в парасимпатическом нервном волокне является ацетилхолин (АХ), нервы называются холинергическими. В симпатическом волокне медиатором является норадреналин (НА), нервы называются адренергическими (табл. 2).

Таблица 2

В холинергических синапсах

В 1914 году Дейл обнаружил, что АХ по-разному действует в различных синапсах: в одних он действовал как мускарин (яд, содержащийся в мухоморе), в других — как никотин в малых дозах (яд, содержащийся в табаке). В 1946 году С.В. Аничков предложил делить холинореактивные системы на мускаричувствительные и никотинчувствительные.

Вещества, стимулирующие М-холинорецепторы, т.е. оказывающие на них ацетилхолиноподобное действие, стали называть М-холиномиметиками, а препятствующие взаимодействию с М-холинорецепторами — М - холиноблокаторами. Выделяют три подтипа М-холинорецепторов (рис. 10):

Рис. 10. Локализация холинорецепторов

1. М₁-ХР расположены в ЦНС, в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, в мембранах париетальных клеток желудка.

2. М₂-ХР расположены в постсинаптических мембранах клеток сердца.

3. М₃-ХР расположены в мембранах гладкомышечных клеток и клетках экзокринных желез.

Выделяют два типа Н-холинорецепторов (рис. 10):

1. Н_н-холинорецепторы (нервного типа) локализованы:

¾ постсинаптические мембраны вегетативных ганглиев;

¾ мембраны хромаффинной ткани надпочечников;

¾ синокаротидная зона;

¾ ЦНС.

2. Н_м-холинорецепторы (мышечного типа) локализованы в окончаниях двигательных нервов.

М-холиномиметики

М-холиномиметические средства действуют на М-холинорецепторы, подобно ацетилхолину.

Клинические эффекты М-холиномиметиков (мускариноподобные):

Влияние на структуры глаза.

Наибольший практический интерес представляет действие М-холиномиметиков на глаз (рис. 16).

Здесь наблюдаются четыре эффекта:

1. Сужение зрачков (миоз) — результат стимуляции М₃-холинорецепторов круговых мышц радужки.

2. Снижение ВГД (внутриглазного давления): в результате миоза улучшается отток жидкости из передней камеры глаза за счет открытия фонтановых пространств, лежащих у основания радужки, и шлеммова канала.

3. Спазм аккомодации (побочный эффект) — результат сокращения цилиарной мышцы вследствие возбуждения М₃-холинорецепторов. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается ее утолщением и перемещением брюшка мышцы (к которому крепится циннова связка) ближе к хрусталику. Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика перестает растягиваться, и хрусталик в силу своей эластичности приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).

4. Слезотечение — результат стимуляции М₃-холинорецепторов слезных желез.

Рис. 16. Действие М-холиномиметика на глаз

1 — фонтановы пространства, 2 — радужка, 3 — хрусталик, 4 — циннова связка, 5 — роговица, 6 — цилиарная мышца

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Действуя на М₂-холинорецепторы (постсинаптическая мембрана кардиомиоцитов), М-холиномиметики вызывают уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, снижают сократимость и проводимость миокарда, т.е. развивается брадикардия, уменьшается минутный объем, снижается АД. Это приводит к снижению потребления кислорода миокардом, повышению утилизации глюкозы, молочной, пировиноградной и жирных кислот.

Влияние на бронхи.

Действуя на М₃-холинорецепторы гладких мышц, М-холиномиметики существенно повышают тонус бронхов, усиливают секрецию бронхиальных желез, что может вызвать приступ удушья, ателектазы.

Влияние на ЖКТ.

Возбуждая М₃-холинорецепторы гладких мышц ЖКТ, вызывают повышение моторики (особенно тонкого кишечника) и секреции, в том числе и поджелудочной железы. Сфинктеры пищеварительного тракта расслабляются. Скорость эвакуации пищевых масс возрастает, устраняются атония кишечника, метеоризм, запоры и даже явления паралитической непроходимости кишечника.

Влияние на мочеполовую систему.

М-холиномиметики стимулируют детрузор и расслабляют сфинктер мочевого пузыря, способствуя отхождению мочи.

Повышает тонус и сократительную активность матки, стимулируя М₃-холинорецепторы гладких мышц миометрия.

Влияние на слюнные и потовые железы.

Холинергические агонисты стимулируют секреторную активность потовых, слезных и носоглоточных желез.

Действие на ЦНС.

Возбуждая М-холинорецепторы подкорковых и стволовых образований, холинергические агонисты могут вызвать гиперкинезы по типу паркинсонизма, особенно при склонности к судорожным припадкам (эпилепсия и др.).

Показания к назначению:

1. Глаукома.

2. Атония кишечника, атония мочевого пузыря.

3. Гипотония матки.

Противопоказания:

1. Бронхиальная астма.

2. Нарушение проводимости в миокарде.

3. Беременность.

4. Склонность к судорожным припадкам.

5. Кровотечения из ЖКТ.

Пилокарпина гидрохлорид: Pilocarpini hydrochloridum

Формы выпуска:

¾ глазные капли 1 и 2% раствор 10 мл;

¾ глазная мазь 1 и 2 % и глазные пленки (2,7 мг №30).

Является алкалоидом пилокарпуса. Используется только местно в офтальмологии, т.к. при резорбтивном действии проявляется высокая токсичность препарата. Вводится в конъюнктивальный мешок глаза, всасывается через роговицу и проникает во внутреннюю камеру глаза, возбуждает М₃-холинорецепторы холинергических синапсов, вызывая сужение зрачка, снижение внутриглазного давления и спазм аккомодации.

Механизмы эффектов рассмотрены выше.

Показания к назначению:

1. Глаукома.

Ацеклидин: Aceclidinum

Формы выпуска:

¾ глазные капли 2 и 5% 10 мл;

¾ глазная мазь 3 и 5% 10,0;

¾ ампулы 0,2% раствора по 1 мл.

По фармакологическим свойствам ацеклидин аналогичен пилокарпину, но в большей степени возбуждает М-холинорецепторы гладкой мускулатуры. Поэтому используется при атонии желудка, кишечника и мочевого пузыря.

Показания к назначению:

1. Глаукома.

2. Атония кишечника, мочевого пузыря, матки.

Передозировка М-холиномиметиков или отравление мускарином (содержится в мухоморах) проявляется следующими симптомами:

1. Миоз, нарушение аккомодации.

2. Снижение силы и частоты сердечных сокращений (брадикардия).

3. Снижение ударного и минутного объема (снижение АД).

4. Бронхоспазм, усиление секреции слизи в бронхах.

5. Непроизвольное мочеиспускание, дефекация.

6. Гиперсаливация (обильное слюнотечение).

7. Повышение потоотделения.

8. Гиперкинезы, судороги.

Смерть может наступить от остановки дыхания и угнетения сердечно-сосудистой деятельности.

Помощь при отравлении мускарином и М-холиномиметиками:

1. Промывание желудка.

2. Назначение рвотных средств (сироп рвотного корня, апоморфин, теплый 5-10% раствор NaCl).

3. Сорбенты (активированный уголь), слабительные средства.

4. Форсированный диурез (если нет почечной недостаточности).

5. Гемодиализ, гемосорбция.

6. М-холиноблокаторы (атропин) внутривенно.

7. Симптоматическая терапия.

Непрямого действия)

Механизм их действия связан с инактивацией холинэстеразы, что ведет к накоплению эндогенного АХ, усилению его действия на ткани и органы, т.е. их эффекты практически сходны с эффектами АХ и холиномиметиков.

 

Ингибирование холинэстеразы может быть:

¾ обратимым (физостигмин, прозерин, галантамин и др.), поэтому действие этих препаратов сравнительно непродолжительное;

¾ необратимым (фосфорорганические — фосфакол, армин, пирофос) за счет фосфорилирования фермента, поэтому эффекты их стойкие.

Физостигмина салицилат: Physostigmini salicylas

Формы выпуска:

¾ ампулы 0,1% раствор — 1 мл;

¾ глазные капли 0,25-1% раствор.

Алкалоид физостигмы. Проникает в синапсы, в том числе и ЦНС. В синапсах взаимодействует с активным центром холинэстеразы в 2 точках: анионном и эстеразном центрах. Это приводит к инактивации фермента, замедлению разрушения ацетилхолина и накоплению его в синапсе (рис. 17).

Рис. 17. Механизм действия физостигмина

Эндогенный ацетилхолин начинает сильнее возбуждать М-, Н-холинорецепторы, причем преобладают мускариноподобные эффекты, рассмотренные выше.

Накопление ацетилхолина в синапсах скелетной мускулатуры активирует передачу импульса в мионевральных синапсах, повышая тонус скелетной мускулатуры.

Показания к назначению:

1. Глаукома.

2. Миастения.

3. Болезнь Альцгеймера.

4. Парезы кишечника.

Побочные эффекты:

1. Гиперсаливация.

2. Брадикардия.

3. Тошнота, понос.

4. Частое мочеиспускание.

Противопоказания:

1. Склонность к судорожным припадкам.

2. Бронхиальная астма.

3. Беременность.

Галантамина гидробромид (нивалин): Galanthamini hydrobromidum, syn. Nivalinum

Формы выпуска:

¾ ампулы 0,1%; 0,25%; 0,5%; 1% раствора по 1 мл.

Алкалоид подснежника. Хорошо всасывается, проникает в ЦНС. По фармакологическим свойствам аналогичен физостигмину, но отличается большей устойчивостью.

Показания к назначению:

1. Миастения.

2. Последствия полиомиелита, менингита, энцефалита (восстанавливает нарушенную нервно-мышечную передачу).

3. Параличи и парезы скелетной мускулатуры.

4. Атония желудка, кишечника, мочевого пузыря.

В глазной практике не применяют из-за раздражающего действия на слизистые глаза.

Неостигмин (прозерин): Neostigmine, syn.: Proserinum.

Формы выпуска:

¾ таблетки по 0,015;

¾ ампулы 0,05% раствор — 1 мл.

Прозерин — четвертичное соединение — в ЦНС не проникает, поэтому у него наиболее выражены периферические эффекты. По другим фармакологическим свойствам аналогичен физостигмину.

Применяется в тех случаях, когда нужно достигнуть торможения холинэстеразы в периферических структурах.

Показания к назначению:

1. При параличах и парезах скелетной мускулатуры.

2. Миастения. Это тяжелое заболевание, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью вследствие нарушения передачи импульсов в нервно-мышечных синапсах. Прозерин оказывает симптоматический эффект, восстанавливая мышечную активность.

3. Атония желудка, парезы и параличи кишечника (чаще после операций в брюшной полости).

4. Атония мочевого пузыря.

5. Остаточные явления мышечного расслабления после применения курареподобных средств (недеполяризующих миорелаксантов) в хирургии.

При передозировке прозерина развиваются сильно выраженные эффекты системного действия, связанные с возбуждением холинорецепторов:

¾ миоз;

¾ гиперсаливация, повышенное потоотделение;

¾ тошнота, рвота;

¾ усиление перистальтики кишечника;

¾ диарея;

¾ бронхоспазм;

¾ брадикардия;

¾ фибрилляция скелетных мышц;

Лечение — М-холиноблокаторы (атропина сульфат в/в).

Пиридостигмина бромид: Piridostigmini bromidum

Формы выпуска:

¾ ампулы 0,5% раствора — 1 мл;

¾ драже по 0,06.

По действию близок к неостигмину, несколько менее активен, но оказывает более продолжительное действие.

Показания к назначению:

1. Миастения.

2. Восстановление двигательной активности после травм.

3. Последствия полиомиелита.

Эдрофоний: Edrophonium

Формы выпуска:

¾ ампулы 10 мг/мл.

Эдрофоний применяют для диагностики миастении из-за очень быстрого и кратковременного действия. Кроме того, он изредка применяется для купирования пароксизмальной предсердной тахикардии.

Армин: Arminum

Формы выпуска:

¾ глазные капли 0,01% раствор — 10 мл.

Синтетический препарат, относится к группе фосфорорганических соединений (ФОС), которые необратимо блокируют холинэстеразу, образуя с эстеразным центром фермента прочную связь — ковалентную. Активность фермента при этом восстанавливается крайне медленно (в течение 2 недель и дольше), в основном за счет синтеза в тканях новых порций холинэстеразы. Поэтому является высокотоксичным соединением, используется только в виде глазных капель при глаукоме (вызывает сужение зрачка, увеличивает отток внутриглазной жидкости, снижает внутриглазное давление; побочный эффект — спазм аккомодации).

При отравлении армином развиваются эффекты системного действия, описанные ранее. Помощь — в/в введение М-холиноблокаторов и реактиваторов холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).

Среди антихолинэстеразных средств необратимого действия большое место занимают средства, используемые в быту (карбофос, хлорофос, пирофос и другие), а также такие боевые отравляющие вещества, как зарин, зоман, Vi-газы.

По мере того, как препарат, попавший в организм ингаляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы отравления нарастают в следующем порядке. Вначале обычно появляются миоз, саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом. Кратковременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог (клонико-тонических вначале, с последующим преобладанием интенсивного гиперкинеза паркинсонического типа). Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, внешнее дыхание резко расстраивается, возникает аноксия. Последняя поддерживает приступ судорог, пока энергия в двигательных центрах не будет исчерпана. Тогда судороги временно ослабевают, восстанавливается дыхание. С накоплением энергии в ЦНС вновь появляется судорожный приступ и т. д.

Начальное повышение артериального давления (в основном гипоксической природы на почве бронхоспазма) сменяется острой гипотонией, усугубляющей кислородное голодание. В результате возбуждения холинорецепторов ЖКТ возникают спастические сокращения его, рвота, понос, боли в животе.

Смерть, как правило, связана с острыми нарушениями дыхания, которые развиваются в результате:

1. Тяжелого бронхоспазма и интенсивной секреции бронхиальных желез — дыхательные пути забиты слизью, которая в виде пены выделяется наружу.

2. Спастического сокращения дыхательной мускулатуры.

3. Истощения и паралича дыхательного центра.

4. Нарушения передачи импульсов в синапсах дыхательных мышц — скопившийся в больших количествах ацетилхолин превращается в своеобразный миорелаксант. В зависимости от тяжести отравления, характера ФОС, пути поступления его в организм и других факторов смерть может наступить через несколько минут или часов (до суток).

Реактиваторы холинэстеразы

Хотя ФОС и рассматриваются в качестве ингибиторов холинэстеразы необратимого действия (с практической точки зрения это действительно так), необратимость их связывания с ферментом не является абсолютной.

Реактиваторы холинэстеразы применяются только в первые часы после отравления. Позднее они неэффективны из-за «старения» ацетилхолинэстеразы, т.е. необратимого изменения ее структуры.

Среди реактиваторов холинэстеразы практический интерес представляют дипироксим и изонитрозин.

Дипироксим является четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в липидах. Поэтому он почти не проникает в мозг и не восстанавливает активность фермента в ЦНС. Дипироксим связывается с анионным центром блокированной холинэстеразы. Затем оксимная группа взаимодействует с эфирной, блокированной ФОС.

В итоге оксимная группа фосфорилируется, а фермент дефосфорилируется и его активность восстанавливается (рис. 18).

 

Рис. 18. Механизм действия дипироксима

Изонитрозин отличается значительно более низкой реактивирующей способностью. Однако он является третичным амином и достаточно хорошо проникает в ЦНС. В результате восстанавливает активность холинэстеразы не только в периферических структурах, но и в ЦНС.

Реактиваторы холинэстеразы могут использоваться для профилактики и лечения отравлений ФОС, комбинируя с в/в введением М-холиноблокаторов.

М-холиноблокаторы

Препараты данной группы «экранизируют» М-холинорецепторы как пресинаптической, так и постсинаптической локализации, т.е. препятствуют взаимодействию с ними выделяющегося эндогенного ацетилхолина и введенных М-холиномиметиков (одна молекула атропина закрывает от ацетилхолина сразу 4 рецептора). Поэтому блок развивается стойкий, длительный и односторонний. М-холиномиметики действия атропина не снимают.

М-холиноблокаторы разделяют на 2 группы:

1. Природные алкалоиды и препараты их содержащие — атропин, скополамин, платифиллин, экстракт беладонны и др. (являются третичными соединениями, поэтому хорошо проникают через ГЭБ, плацентарный барьер).

2. Синтетические — метацин, пирензепин (четвертичные соединения, поэтому практически не проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, т.е. лишены центрального действия).

Отравление атропином

Чаще бывает у детей в результате поедания ягод красавки, дурмана, белены (1–2 ягоды вызывает опасное отравление).

Токсические проявления весьма характерны:

1. Резкая тахикардия («скачущий пульс»).

2. Расширение зрачков (мидриаз).

3. Паралич аккомодации.

4. Сухая гиперемированная кожа.

5. Значительное повышение температуры тела (гипертермия).