Вечнозеленый циталопрам от компании Lundbeck

 

Компания Lundbeck запустила циталопрам (cipramil или celexa – ципрамил или целекса) на рынок в 1989 году. Он стал одним из самых широко используемых СИОЗС и обеспечил компании большую часть ее доходов. Это было рискованное предприятие, но «Лундбеку» повезло. Циталопрам является стереоизомером и состоит из двух половин, которые зеркально отображают друг друга, но лишь одна из них активна.

Lundbeck запатентовала активную половину до того, как вышел срок старого патента, и назвала обновленное лекарство эсциталопрамом (Cipralex или Lexapro – ципралекс или лексапро), который вышел в 2002 году. Когда патент на циталопрам истек, генерики ципрамила вышли на рынок по существенно более низким ценам, но цена ципралекса продолжала быть очень высокой. Когда я в 2009 году проверял датские цены, ципралекс стоил в 19 раз больше, чем дневная доза ципрамила. Эта огромная разница в цене должна была удержать врачей от использования ципралекса, но не удержала. Продажи ципралекса были в шесть раз выше в денежном выражении, чем продажи циталопрама, как в больницах, так и в первичной помощи. Я подсчитал, что если бы все пациенты получили самый дешевый циталопрам вместо ципралекса или других СИОЗС, налогоплательщики Дании могли бы сберечь около 30 миллионов евро в год, или 87 % от общей суммы, потраченной на СИОЗС.

Как возможно, чтобы врачи настолько не уважали общественный кошелек, в который мы вкладываемся? Почему это продолжается из года в год? Старый рецепт сочетания денег с искаженными исследованиями кажется несокрушимым и непогрешимым. Одна психиатр ярко описала, что когда компания Lundbeck запустила ципралекс в 2002 году, большинство датских психиатров (она сказала большинство, хотя в Дании более тысячи психиатров) были приглашены на встречу в Париже. Эта встреча, казалось, прошла приятно, «с дорогими лекторами – конечно, из собственного Lundbeck’овского «стойла» – роскошного отеля с изысканными блюдами. Так называемая поездка шлюх. Влияние? Нет, конечно, на врача ведь невозможно повлиять, верно?»38

Незадолго до истечения срока патента на ципрамил Джек M. Горман опубликовал статью в специальном приложении к психоневрологическому журналу CNS Spectrums,  редактором которого является39. В статье был сделан вывод, что эсциталопрам оказывает более быстрое воздействие и имеет больший общий эффект, чем циталопрам40. Горман за деньги консультировал компанию Forest, которая занималась маркетингом обоих препаратов в Северной Америке, а Forest заплатила компании Medworks Media – издателю журнала CNS Spectrums  за публикацию статьи. В то же время Medical Letter – независимый лекарственный бюллетень – также сделал обзор этих двух препаратов и не обнаружил между ними никакой разницы41.

Однажды меня пригласили прочитать лекцию датским психиатрам, и я за обеденным столом выразил своей соседке сомнения, что препарат может быть лучше самого себя. Оказалось, что она работает химиком в компании Lundbeck, и она не согласилась со мной. Она прислала мне копию статьи Гормана, в которой на странице 2 говорится о «неограниченном образовательном гранте от компании Forest Pharmaceuticals, Inc». Я тогда подумал, что никогда не приму «неограниченный образовательный грант» от фармацевтической компании, даже в виде копии статьи. Все три автора работали на компанию Forest: Горман в качестве консультанта, а другие были сотрудниками. Статья представляла собой мета-анализ трех исследований, сравнивавших эти два препарата с плацебо.

 

«Что я должен извлечь из статьи, опубликованной в купленном приложении к журналу, редактором которого был человек, также подкупленный компанией? Ничего. Мы не можем доверять фармацевтической промышленности, а статья, опубликованная таким образом, есть не что иное, как реклама. Существует очень много способов манипуляции в клинических испытаниях, а в исследованиях СИОЗС особенно важно, как специалисты по статистике обрабатывают данные по выбывшим пациентам и другим показателям42. Вдобавок к этому, компания Lundbeck находилась в довольно отчаянном положении. Поэтому я бы не верил ничему, пока сам не получу доступ к необработанным данным и не проанализирую их.»

 

Но нет необходимости так углубляться. В публикации компании Forest различия между двумя препаратами и между активным препаратом и плацебо были небольшими. Через 8 недель разница между двумя препаратами составляла 1 по шкале от 0 до 60, а разница между активными препаратами и плацебо была 3. Очевидно, что разница в 1 по 60-балльной шкале не имеет никакого значения для пациентов. Более того, как объяснено в главе 3, не нужно даже раскрывать ослепление, чтобы найти разницу в 3 балла между активными препаратами и плацебо, даже если препараты не оказывают никакого влияния на депрессию. Следовательно, нет никаких оснований покупать препарат, который в 19 раз дороже самого себя.

Официальной задачей датского Института рациональной лекарственной терапии, финансируемого правительством, является информирование датских врачей о лекарствах на основе научных доказательств. В 2002 году Институт рассмотрел клиническую документацию лекарства компании Lundbeck – эсциталопрама и сообщил датским врачам, что этот препарат не имеет четких преимуществ по сравнению со старым, содержащим то же самое активное вещество43. Компания Lundbeck громко жаловалась об этом в прессе и заявляла, что подобные сообщения, которые могут повлиять на международную конкуренцию и повредить датскому экспорту лекарств, выходят за пределы компетенции Института44.

Хотя рекомендации о новых лекарственных препаратах без оглядки на экспорт не выходят  за рамки компетенции Института, он получил выговор от министра здравоохранения и, по совершенно очевидным причинам, отказался отвечать на вопросы журналистов. Датская фармацевтическая промышленность долгие годы пыталась получить политическую поддержку и закрыть институт, который ставит ей палки в колеса, снижая продажи дорогих препаратов, но не преуспела.

 

«Похоже, нашему бесценному правительству позволительно говорить правду только об импортируемых лекарствах, а не об экспортируемых. Это несостоятельная позиция, которая показывает, что принципы верны лишь до тех пор, пока они не стоят слишком дорого.»

 

Через два года после этих событий Институт объявил, что эсциталопрам лучше, чем циталопрам, и его можно применять, если эффект циталопрама не удовлетворителен45. Должно быть, его сотрудники измучились, ища политически корректный способ выразить свои мысли46. В информации для врачей теперь говорится, что нужно выбирать самый дешевый СИОЗС, поскольку между этими лекарствами нет большой разницы. Об эсциталопраме говорится, что «два исследования показали, что его действие проявляется несколько быстрее, чем у венлафаксина и циталопрама, но примерно с таким же максимальным эффектом» и «в одном из анализов по подгруппам была вероятность, что эсциталопрам немного полезнее при тяжелой депрессии, чем венлафаксин и циталопрам».

Мне было очень смешно, когда я увидел четыре ссылки в поддержку этих заявлений. Бумага все стерпит, она не протестует, независимо от того, что вы пишете. Одним из академических авторов был Стюарт Монтгомери, который скрыл, что помогал компании Pfizer получить одобрение сертралина и в то же самое время работал в регуляторном агентстве Великобритании, которое одобрило препарат (смотрите  главу 9). Я снова рассмеялся, когда увидел, как сотрудник Института дает интервью по телевизору. На нее надавил журналист, спросив, может ли она представить ситуацию, когда скорость действия лекарства может быть  преимуществом. Да, сказала она, если пациентка собирается выброситься из окна! Она на своей шкуре узнала, каково иметь дело с журналистами. Шутки в новостях не пройдут, особенно о пациентах. Это было вдвойне иронично, поскольку нет доказательств, что СИОЗС снижают риск самоубийств; зато доказано, что они увеличивают этот риск (смотрите выше).

Все четыре независимых обзора фактических данных: FDA, американской консультативной группы Micromedex, Стокгольмского медицинского совета и Датского института – пришли к выводу, что эсциталопрам не имеет никаких значимых преимуществ перед своим предшественником47.

Кокрейновский обзор эсциталопрама говорит, что он лучше, чем циталопрам, но предостерегает против потенциального смещения, связанного со спонсорством испытаний48. Эти испытания выполняла компания Lundbeck, и многие отрицательные результаты опубликованы не были. Более того, представление результатов во включенных исследованиях было часто неясным или неполным. Анализы, проведенные незаинтересованными сторонами, имеющими доступ к данным, например учеными, работающими в лекарственных регуляторных агентствах, неоднократно выявили, что нет существенных различий в пользе и вреде различных СИОЗС, тогда как все то, что публикуется, вводит в заблуждение29, 42, 49. Обстоятельные обзоры других исследователей также не смогли найти какие-либо важные различия50.

В 2003 году реклама Lundbeck нарушила Британский практический кодекс для фармацевтических производителей51 по пяти пунктам, в частности, утверждая, что «ципралекс существенно эффективнее, чем ципрамил, в лечении депрессии». Также компания в своей литературе по эсциталопраму приписала циталопраму неблагоприятные эффекты, не упомянутые ранее в его рекламных материалах. Это подтверждает поговорку: как быстро хороший препарат становится плохим, когда появляется более дорогой. Рекламная кампания в Великобритании была очень агрессивной и весьма успешной, и эсциталопрам быстро завоевал свой сегмент рынка.

Генеральный директор Lundbeck Эрик Спранк-Янсен вышел в отставку в 2003 году и основал компанию, торгующую фитопрепаратами. Один из продуктов компании Maskulin «пикантно приправляет вашу любовную жизнь» и якобы дает дополнительную энергию, укрепляющую желание и ускоряющую кровообращение52, – типичная фетишистская присказка альтернативной медицины. Кажется, неважно, что продают эти дилеры, главное – хоть что-нибудь.

В 2011 году мы запросили у компании Lundbeck неопубликованные испытания антидепрессантов, которые были необходимы для нашего исследования суицидальности, но нам сказали, что компания в принципе не передает клиническую документацию, дающую разрешение на маркетинг. В том же году новый генеральный директор Lundbeck Ульф Виинберг в интервью отрицал, что увеличение суицидальных событий при приеме счастливых таблеток у детей и подростков означает, что препараты увеличивают риск самоубийств53. Он даже заявил, что лечение депрессии у детей и подростков уменьшает  риск самоубийства в нарушение маркировки, которая предупреждает, что препараты могут его увеличить. Почему врачи доверяют тому, что говорят компании?

 

В Америке также разворачивались интересные события. В 2001 году американский партнер компании Lundbeck – компания Forest провела испытания циталопрама при компульсивном шопинговом расстройстве (я не шучу), и программа «Доброе утро, Америка» сообщила зрителям, что этим новым расстройством могут страдать целых 20 миллионов американцев, из которых 90 % женщины54. Горман появился в этой программе в качестве эксперта и заявил, что 80 % компульсивных покупателей после приема целекса стали покупать меньше. Последовавший за этим шквал публичного возмущения вынудил Американскую ассоциацию психологов (АПА) заявить, что она не собиралась добавлять это расстройство в Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (DSM).

 

В 2010 году министерство юстиции США объявило, что компания Forest признала вину по обвинениям, связанным с препятствием правосудию и незаконным продвижением циталопрама и эсциталопрама для лечения детей и подростков с депрессией55. Forest согласилась выплатить более 313 миллионов долларов для урегулирования уголовной и гражданской ответственности, вытекающей из этих вопросов, а также столкнулась с многочисленными судебными разбирательствами, инициированными родителями детей, совершивших самоубийство или его попытку56. Также выдвигались обвинения в том, что компания запустила пробные исследования, являвшиеся на самом деле маркетингом. Два свидетеля получили около 14 миллионов долларов за помощь, а компания Forest подписала Соглашение о корпоративной этике55, 57. Шестью годами ранее исполнительный директор Forest свидетельствовал перед Конгрессом, что компания следовала букве закона и не продвигала целексу и лексапро детям, хотя на самом деле именно это и делала58.

Правительство отметило, что Forest в 2004 году придала широкую огласку положительным результатам своего двойного слепого плацебоконтролируемого исследования по использованию целекса у подростков, в то время как при этом не обсуждала отрицательные результаты такого же исследования, проведенного в Европе компанией Lundbeck в 2002 году и упомянутого только в датском учебнике одной строкой59. В течение 3 лет руководители Forest скрывали эти результаты и от сотрудников, и от внешних исследователей, и о существовании исследования компании Lundbeck впервые стало известно, когда «Нью-Йорк Таймс» опубликовала об этом статью. Только тогда Forest признала это исследование наряду с другим, проведенным ранее, которое также не показало пользы препарата лексапро для детской депрессии55, 57.

Официальное оправдание Forest звучало как «не было публичных цитируемых ссылок для изучения»59. Но производители лекарств часто объявляют о положительных испытаниях, не дожидаясь публикации результатов, например Forest уже в 2001 году, сразу после завершения испытания целекса, выпустила пресс-релиз новостей, в котором подчеркивался его положительный исход.

 

«У компании Forest было 19 000 консультантов58, и она платила врачам взятки за назначение пациентам целексы и лексапро. Эти взятки, как утверждают, включали наличные платежи, замаскированные под гранты и оплату консультационных услуг, дорогие блюда и щедрые развлечения.»

 

В одном случае компания заплатила по пятьсот долларов за обед каждого из врачей в одном из самых дорогих ресторанов Манхэттена и назвала их консультантами – однако они не занимались никаким консультированием54. Официальные лица Вермонта обнаружили, что большие взятки, чем Forest, в 2008 году заплатили только компании Eli Lilly, Pfizer, Novartis и Merck, чьи годовые объемы продаж в пять-десять раз превышают продажи Forest60.

Какова была реакция Lundbeck на эти преступления? «Forest – честная и этически ответственная фирма, поэтому мы уверены, что это единичный случай»56. Возможно, эта уверенность была связана с тем фактом, что препарат лексапро принес в 2008 году 2,3 миллиарда долларов57. Во всяком случае, мы кое-что знаем о том, что значит быть «честной и этически ответственной фирмой». В 2009 году Сенат США опубликовал документы компании Forest61. Они сообщают, что эффективность и переносимость лексапро превосходит все остальные СИОЗС, что является чистой фантазией. Также стало известно, что рынок антидепрессантов – наиболее агрессивная категория фармацевтической промышленности и что продажи зеркально отражают усилия торговых представителей. Компания Forest пишет статьи теневого авторства, которые рекламируют лексапро, и покупает авторитетных врачей на симпозиумах. Она публикует приложения к медицинским журналам, «помогающие распространять данные о лексапро, адресованные ключевой целевой аудитории». Лидеры мнений, консультанты и исследователи лексапро получают ежемесячные рассылки, а Forest использует консультантов для написания критических отзывов и рекомендаций по «образовательным и маркетинговым стратегиям и тактикам». Она наняла около 2000 психиатров и врачей первичной помощи и сделала их «преподавателями тренингов в программе продвижения лексапро». Выступающие обязаны использовать комплект слайдов, подготовленных компанией.

Документы включают детали огромной программы IV фазы исследований (посевных испытаний, на деле чисто рекламных) и описывают, что исследовательские гранты покрывают стоимость «исследований IV фазы лексапро, инициированных лидерами мнений». Результаты всех этих исследований предопределены заранее, еще до их начала, поскольку ключевые сообщения уже перечислены для каждого исследования:

• эсциталопрам имеет самый низкий потенциал лекарственных взаимодействий;

• эсциталопрам имеет отличный профиль дозирования;

• эсциталопрам представляет собой новое более селективное и/или мощное поколение СИОЗС;

• эсциталопрам является эффективным в лечении депрессии первой линии;

• эсциталопрам имеет благоприятный профиль побочных эффектов;

• эсциталопрам имеет улучшенный профиль побочных эффектов, лекарственных взаимодействий и безопасности за счет удаления неактивной части – R-энантиомера;

• эсциталопрам лучше циталопрама с точки зрения антидепрессивного эффекта и переносимости.

Компания Forest предоставляла «неограниченные гранты» профессиональным обществам, например Американской психиатрической ассоциации, на разработку «разумных» практических руководств. Что под этим подразумевалось: «увеличить процент пациентов, приверженных полному курсу терапии». Forest стала спонсором Американского колледжа врачей, «который обеспечивает дополнительные маркетинговые возможности», и эта организация также участвовала в разработке руководств по «разумной практике».

Всепоглощающая коррупция академической медицины приводит к колоссальному вреду для пациентов, зависимых от «полного курса терапии». Так что же, этого ли должна добиваться «честная и этически ответственная фирма?»56

 

Антипсихотические средства

 

Антипсихотики – опасные препараты, которые следует использовать только при наличии серьезных осложнений и предпочтительно – в качестве краткосрочной терапии в низких дозах, поскольку эти лекарства вызывают серьезные и постоянные повреждения мозга. Как я объяснил выше, даже большинство пациентов с шизофренией могут избежать этих лекарств, что приводит к лучшим долгосрочным исходам, чем если бы их ими лечили, а также к существенной экономии21.

Антипсихотики значительно увеличивают риск смерти за счет различных механизмов, которые включают самоубийства, сердечные аритмии, диабет и большую прибавку в весе9.

Незаконной и агрессивной офф-лейбл рекламой лекарств фармацевтические компании нанесли обществу огромный вред (смотрите главу 2). Использование нейролептиков у детей возросло в восемь раз в период между 1993 и 1998 годами, а у взрослых удвоилось в период между 2005 и 2009 годами62.

История антипсихотиков имеет много общего с историей СИОЗС. Клинические исследования не были направлены на выяснение пользы новых лекарств, они были движимы маркетинговой стратегией, и ценность новых препаратов искусственно «раздувалась», хотя большие независимые правительственные исследования показали, что они не лучше старых63–65 (смотрите  также главу 8). Клиническое испытание с участием 498 пациентов с первым эпизодом шизофрении не выявило каких-либо различий в частоте прекращения лечения между четырьмя новыми препаратами и галоперидолом65. Эта частота – хороший исход, поскольку она демонстрирует восприятие пользы и вреда лекарства. Исследование финансировалось тремя фармацевтическими компаниями, но их старались держать на расстоянии вытянутой руки.

Антипсихотики – стандартное лекарство против биполярного расстройства, которое в основном имеет ятрогенное происхождение – то есть его вызывают лекарства группы СИОЗС и препараты от СДВГ (синдрома дефицита внимания и гиперактивности). Также их используют для лечения депрессии, когда терапия антидепрессантами оказывается недостаточной. Сейчас появляется реклама, например от компании AstraZeneca, рекомендующая комбинированную терапию, и даже имеются препараты, сочетающие эти лекарства в одной таблетке, например симбиакс (Symbyax) компании Lilly, которая выпускает прозак (флуоксетин) и зипрексу (оланзапин)48 – два худших психотропных препарата в истории.

Как и в случае с СИОЗС, есть много порочных клинических испытаний антипсихотиков, рекомендующих их практически при любом состоянии. В 2011 году клиническое испытание AstraZeneca, изучавшее, мог ли кветиапин предотвратить развитие психоза у пациентов возраста 15 лет из группы риска, было остановлено из-за протестов о неэтичности66. Не существует веских оснований полагать, что эти лекарства могут предотвратить психоз, на самом деле они вызывают  психоз в долгосрочной перспективе (смотрите выше)21. Кстати, у большинства людей из «группы риска» психоз никогда бы и не развился.

Мета-анализ 2009 года, объединивший 150 исследований с участием 21 533 пациентов, показал, что психиатров обманывали на протяжении 20 лет63, 67.

Фармацевтическая индустрия изобрела броские, но вводящие в заблуждение термины, такие как «второе поколение антипсихотиков» и «атипичные антипсихотики», однако у этих новых лекарств нет ничего особенного, и поскольку вся группа широко неоднородна, неправильно подразделять их на два класса.

Примечательно, что в мета-анализе возможно было показать, что новые лекарства не лучше старых. Галоперидол выступает компаратором в большинстве испытаний, и их дизайн часто имеет множество недостатков: использование слишком высоких доз или слишком быстрое увеличение дозы галоперидола и других старых препаратов, приводящее к ложному утверждению, что новое лекарство так же эффективно, но лучше переносится68. Анализ 2000 испытаний при шизофрении вскрыл катастрофическое количество некачественных исследований, которые не улучшались даже с течением времени и применили 640 различных инструментов для измерения исходов, из которых 369 были шкалами, разработанными на коленке, и использовались всего один раз!69

Неудивительно, что внутренний меморандум компании Pfizer показывает, что недостатки вводятся умышленно70:

 

«Если мы собираемся увеличить дозу дотиепина с 75 мг до 100 мг, нам следует делать это на 1-й, а не на 2-й неделе, что привело бы к высокой частоте выбывания пациентов из-за побочных эффектов. Ко 2-й неделе пациенты привыкают к побочным эффектам.»