Патологическая толерантность

Иммуногенная толерантность – состояние, характеризующееся "терпимостью" иммунной системы по отношению к чужеродным для нее антигенам.

    Иммуногенную толерентность подразделяют на физиологическую, патологическую и искусственную.

    Физиологическая толерантность

К основным механизмам физиологической толерантности относят следующие:

1) элиминация в антенатальном периоде (когда иммунная система еще недостаточно созрела) тех клонов лимфоцитов, которые подверглись антигенной перегрузке – массированному воздействию собственных антигенов.;

2) изоляция антигенов ряда органов от контакта с иммуноцитами структурно-физиологическими барьерами. К таким органам относят мозг, глаза, семенники, щитовидную железу. Они отделены от внутренней среды организма гематканевыми барьерами (гаматоэнцефалическим, гемотоофтальмическим, гематотиреоидным). Эту разновидность толерантности называют изоляционной.

3) подавление пролиферации и дифференцировки аутоагрессивных (действующих против собственных клеток) Т-лимфоцитов в центральном органе иммунной системы – тимусе.

4) Гибель (апоптоз) клонов лимфоцитов, активирующихся аутоантигенами. В такой ситуации Т-лимфоциты, реагирующие на антигены собственного организма, экспрессируют Fas-рецепторы, на которые действуют Fas- лиганды нормальных клеток, что активирует программу апоптоза.

5) депрессия цитотоксических лимфоцитов Т-супрессорами;

6) анергия Т-лимфоцитов, не активированных костимуляторами

 

 

Патологическая толерантность развивается при следующих условиях:

1) иммунодефицитные состояния

2) чрезмерное повышение активности Т-супрессоров

3) закрытие чужеродных антигенов неэффективными антителами или фибрином

4) антигенная перегрузка иммунной системы избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных белоксодержащих веществ. Это наблюдается при синтезе аномальных белков в печени, амилоидозе, денатурации белковых молекул при массированных ожогах, введении большого количества белковых растворов

5) недостаточность костимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов

6) апоптоз цитотоксических Т-лимфоцитов ч развитием Т-клеточного иммунодефицита

 

Искусственная толерантность

Искусственную индуцированную толерантность воспроизводят путем целенаправленного подавления активности иммунной системы. С этой целью применяют ионизирующие излучения, высокие дозы цитостатиков, иммунодепрессантов. Состояние индуцированной толерантности применяют для повышения вероятности успеха трансплантации органов и тканей, лечения аллергий, болезней иммунной аутоагрессии., эндокринной недостаточности.

 

Реактивность – это свойство организма как целого отвечать изменением своей жизнедеятельности на различные воздействия окружающей среды. Она является таким же свойством организма, как рост, размножение, питание. Реактивность формируется в процессе онтогенеза – в процессе индивидуального развития организма, и в процессе филогенеза – в процессе эволюционного развития.

    Как изменяется реактивность в процессе филогенеза? Способностью реагировать на различные воздействия обладают все живые организмы, но в разной степени. Чем ниже стоит живой организм на эволюционной ступени развития, тем проще у него механизмы реактивности. Так, у простейших основными формами реактивности на любые воздействия являются изменения обмена веществ, таксис. Чем выше животное стоит в филогенетическом отношении, тем сложнее и совершеннее становятся его реакции на различные воздействия. Становление реактивности сочетается с появлением механизмов активного приспособления к действию различных вредных факторов, таких как недостаток кислорода, повышение или понижение температуры. Например, у рыб впервые появляются комплемент и антитела, аллергии у них не бывает. У рептилий и земноводных она выражена слабо.  У холоднокровных хорошо выражена воспалительная реакция, выражающаяся сосудистой реакцией и фагоцитозом.

    Теплокровные обладают более выраженной реактивностью, это связано с повышением уровня обменных процессов и степенью развития эндокринной и нервной систем. Они более реактивны к действию различных факторов, а также у них лучше развиты приспособительные реакции к недостатку кислорода, к повышению и понижению температуры среды путем изменения теплопродукции и теплоотдачи. У всех теплокровных уже четко выявляется иммунная реактивность. Только у теплокровных, и в особенности у млекопитающих, отмечается аутоаллергия. Также у них интенсивно выражены все элементы воспалительной реакции.

    Таким образом, в процессе филогенеза совершенствуются механизмы, с помощью которых организм реагирует на различные воздействия внешней среды. В то же время появляются механизмы, с помощью которых организм активно приспосабливается к постоянно меняющимся условиям внешней среды и определяет возможность сохранения гомеостаза и активной жизнедеятельности.

Механизмы пассивной у холоднокровных и беспозвоночных имеют другое значение. Они не всегда направлены на сохранение гомеостаза. Гомеостаз может меняться, но выживаемость при этом может даже повышаться. Типичным примером для этого служит зимняя спячка животных, при которой животные, неблагоприятные для себя условия, связанные с понижением температуры окружающей среды, отсутствие еды, переносят в состоянии анабиоза, когда чувствительность организма к таким факторам понижается.

Реактивность меняется также и в состоянии онтогенезе, т.е. в течение жизни человека. В период внутриутробного развития первичная реактивность человека снижена, иммунная обеспечивается естественными антителами, аллергическая реактивность вовсе отсутствует. При этом различные нарушения реактивности могут связаны с наследственными факторами.

В период новорожденности реактивность у ребенка определяется наследственными факторами и особенностями внутриутробного развития, под влиянием факторов окружающей среды. У новорожденных не закончено морфологическое и физическое развитие нервной системы, не закончены формирование корковых центров и миелинизация нервных волокон. Возбудимость коры головного мозга низкая, превалируют подкорковые влияния. Болевые раздражения не локализуются. В связи с незрелостью гипофизирно-гипоталамо-надпочечниковой системы в первые 2-4 дня после рождения отсутствуют ее реакция на стрессоры. У новорожденного ребенка недостаточно развиты барьеры. Эпидермис состоит из 2-3 рядов клеток вместо 7. Кожа характеризуется большой величиной рН, что благоприятствует инфекции. В первые дни после рождения отсутствует лизоцим, титр комплемента в крови низкий, фагоцитоз обычно незавершенный. До 2 лет интерферон синтезируется в незначительном количестве.

Становление иммунной системы начинается во внутриутробном периоде в связи с функцией вилочковой железы и лимфоидной ткани. Ребенок рождается с антителами, полученными от матери. Это иммуноглобулин G, который сохраняется в течение 3 месяцев. Первый иммуноглобулин, который синтезирует организм новорожденного, это IgM. Его содержание повышается в течение первой недели жизни и к году достигает такового у взрослых. IgА синтезируется на 2-3 неделе. Антителообразование увеличивается с развитием лимфоидной ткани, которое происходит в течение первого года жизни и заканчивается лишь к периоду половой зрелости.

В развитии аллергической реактивности у человека наблюдается два подъема. Первый – в возрасте 4-5 лет, он определяется наследственными факторами и проявляется к пищевым, бытовым и микробным аллергенам. Второй подъем наблюдается в период полового созревания и отражает завершение формирования аллергической реактивности не только под влиянием наследственных факторов, но и окружающей среды.

В период внутриутробного развития не проявляется патогенное влияние некоторых бактериальных токсинов, что объясняется отсутствием специфических рецепторов на поверхности клеток.

Наиболее общей формой реактивности является видовая или биологическая реактивность, которая определяется наследственными факторами и выражает способность всех представителей вида отвечать определенным образом на различные воздействия окружающей среды. Эти изменения однотипные, защитно-приспособительные, направлены на сохранение данного вида в целом и каждой особи вида в отдельности. Примером видовых изменений реактивности является зимняя спячка животных, сезонная миграция рыб, перелеты птиц.

На основе видовой реактивности формируется групповая и индивидуальная. Групповой реактивностью обладают люди, сходные по каким-либо наследственно-конституциональным особенностям. Например, по конституциональному типу, группе крови, полу, возрасту, лейкоцитарным антигенам. Известно, что люди с 1 группой крови чаще болеют язвенной болезнью желудка, а имеющие антиген HLA-B8 – сахарным диабетом.

Индивидуальная реактивность обусловлена наследственными и приобретенными факторами. Она зависит от тех условий среды, в которых организм развивается. Это климат, характер питания, содержание кислорода в атмосферном воздухе и т.д.

Реактивность зависит и от пола. Например, в женском организме реактивность меняется в связи с менструальным циклом, беременностью. Женский организм более устойчив к гипоксии, голоданию, кровопотере, радиальному ускорению.

Индивидуальная реактивность может быть специфической и неспецифической. Специфическая реактивность выражается в способности образовывать антитела на антигенные раздражения. Таким требованиям отвечает иммунологическая реактивность. Она обеспечивает невосприимчивость к инфекционным болезням.

Неспецифическая реактивность проявляется при действии на организм различных факторов внешней среды. Она реализуется с помощью таких механизмов, как стресс, изменение функционального состояния нервной системы, парабиоз, фагоцитоз, биологические барьеры.

     Специфическая и неспецифическая реактивность может быть физиологической и патологической. Физиологическая реактивность охватывает реакции здорового организма в благоприятных условиях существования. Примером может служить иммунитет, реакция организма на действие различных факторов внешней среды в пределах, не нарушающих гомеостаза.

    Патологическая реактивность проявляется при воздействии на организм болезнетворных факторов. Примером специфической патологической реактивности являются аллергия, иммунодефицитные и иммунодепрессивные состояния. Проявлением неспецифической патологической реактивности является изменение реактивности при травматическом шоке, наркозе. При шоке угнетается реактивность по отношению к инфекционным  и другим болезнетворным воздействиям. Угнетается фагоцитоз, меняется чувствительность к лекарственным препаратам.

    Различают несколько форм реактивности: повышенную – гиперэгию, пониженную – гипоэргию, извращенную – дизэргию, нормальную – нормэргию и отсутствие реактивности – анэргия.

    С реактивностью тесно связана резистентность – устойчивость организма к действию патогенных факторов. Способность организма противостоять повреждающим воздействиям определяется его реакцией как единого целого и поэтому резистентность является одним из основных следствий и выраженной реактивности организма.

    Различают активную и пассивную резистентность. Пассивная связана не с активными реакциями на воздействие, а анатомо-функциональными особенностями организма – строением кожи, слизистых оболочек, костной ткани, кожных покровов.

    Активная резистентность обусловлена включением защитно-приспособительных механизмов. Так, устойчивость к гипоксии связана с увеличением вентиляции легких, ускорением кровотока, увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в крови. Устойчивость к инфекционному воздействию связана с образованием антител и активацией фагоцитоза. Резистентность может быть первичная, связанная с наследственными факторами, и вторичная – приобретенная.

    Приобретенная резистентность может быть активная и пассивная. Примером первой формы служит повышение устойчивости к гипоксии в результате акклиматизации или усиление устойчивости к инфекции после вакцинации. Приобретенная пассивная резистентность возникает при введении сыворотки, содержащей антитела.

    Основными показателями неспецифической реактивности являются раздражимость, возбудимость, чувствительность. Показателями реактивности могут служить скорость и интенсивность развития общего адаптационного синдрома, способность отвечать на раздражитель усилением секреции адреналина, учащением дыхания, повышением давления.

    Данные онто- и филогенеза показывают, что становление реактивности связано с совершенствованием нервной и эндокринной систем. Исследованиями И.П.Павлова и его школы установлено значение различных отделов центральной и вегетативной нервной системы в реактивности. Например, известно, что во время сна и наркоза поражаемость организма электрическим током меньше, чем в состоянии бодрствования. На примере зимней спячки животных хорошо демонстрируется роль нервной системы в иммунной реактивности и резистентности к инфекциям.

    Кеннон Селье важную роль в реактивности и резистентности отводят эндокринной системе. В условиях, требующих от организма определенного напряжения и включения приспособительных механизмов, Кеннон ведущую роль отводит адреналину, Селье – гормонам передней доли гипофиза и коркового вещества надпочечников. Особенно показательно в этом плане участие кортикостероидов в реализации воспаления, когда гликокортикоиды выступают в качестве противовоспалительных, а минералокортикоиды – в качестве провоспалительных факторов.

    Известно также, что при гиперфункции щитовидной железы воспаление протекает более бурно, а при гипофункции – вяло. Значительно понижается реактивность при сахарном диабете, отмечается плохое заживление ран, постоянные гнойничковые поражения кожи, часто присоединение туберкулеза.

    Важную роль в реактивности имеют условия внешней среды. Так, при повышении температуры тела реактивность повышается даже у холоднокровных. В этих условиях у рептилий удается вызвать анафилаксию, у лягушек – столбняк. У теплокровных при лихорадке повышается тир антител, усиливается фагоцитоз. Тяжело протекают инфекционные заболевания без лихорадки. Снижение температуры тела повышает устойчивость к гипоксии, действию механических факторов. Реактивность снижается при полном и частичном голодании. Отдельные виды реактивности угнетаются в порядке, обратном их развитию в эволюции. При голодании первыми исчезают аллергические реакции, а затем угнетается иммунитет.

    Резкая перемена погоды, время года и климат также определяют состояние реактивности и резистентности.

    Влияние внешней среды на человека включает также и влияние социальных факторов. Примером социального опосредования реактивности у человека является возникновение новых видов связи типа человек-машина, когда человек включается в производственный процесс. Нарушение работы этой системы, например отставание человека от темпа производственного процесса, может послужить причиной психических расстройств. Нарушение микросоциальных отношений на работе, в семье может привести к развитию невротических состояний, при которых человек начинает неадекватно реагировать на окружающую его социальную и биологическую среду.

 

 

Список литературы

Литература основная:

1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология, учебник – 2012.- М.: ГЕОТАР – Медиа 445-509 1 том

2. Хаитов Р.М. Иммунология 2011, М.: ГЕОТАР-Медиа

 

Литература дополнительная:

1. Телль Л.З., Лысенков С.П., Шастун С.А. Патологическая физиология. Интерактивные лекции, МИА, Москва -2007.

2. Клиническая иммунология. Учеб.пособие /Под ред. А.М.Земскова.- М.: ГЕОТАР – Медиа, 2011 – 320с.

3. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология. Пер. с англ. – М.- ГЕОТАР Медицина, 2000.- 95с.

Вопросы:

 

1. Виды иммунитета.

2. Что такое антигены и их классификация.

3. Что собой представляет иммунная система?

4. Генез Т-лимфоцитов.

5. Генез В-лимфоцитов.

6. Иммунокомпетентные клетки и их функции.

7. Показатели врожденного иммунитета.

8. Этапы иммунного ответа.

9. Классификация иммунодефицитных состояний.

10.Первичные иммунодефициты.

11.Вторичные иммунодефициты.

12. Толерантность, виды.

13. Виды резистентности.

14. Виды реактивности.

15. Как изменяется реактивность в процессе онтогенеза и филогенеза?

16. Механизмы реактивности.

17. Патогенез СПИДа.

18. Стадии СПИДа.

19. Что такое антигенассоциированные заболевания?

 

Ситуационные задачи

 

1. У ребенка отсутствуют клеточные и гуморальные реакции, имеются аномалии развития лица, признаки гипотиреоза и гипопаратиреоза, расстройства кровообращения. Предполагаемый диагноз,?

 

2. У ребенка отмечается склонность к частым респираторным и кишечным инфекциям. Уровень каких иммуноглобулинов при этом снижен?

 

 

3. В связи с трансплантацией печени больному назначили преднизолон. С какой целью была назначена данная терапия и как это может отразиться на работе иммунной системы?

 

4. У больного с сахарным диабетом имеется склонность к фурункулезу и другим инфекционно-воспалительным процессам. С чем это может быть связано?

 

 

5. При микроскопии мазка крови отмечено присутствие фаз приближения и прилипания, реже – фазы захватывания, отсутствие фазы переваривания. Какие причины лежат в основе такого рода нарушений фагоцитоза?

 

6. У двух больных иммунодефицитное состояние. У первого больного – микоз и вирусное заболевание, у второго больного отмечается гноеродная кокковая инфекция. Недостаточность каких систем иммунитета наблюдается у каждого больного?

 

 

Тесты

 

1. Антигенраспознающими клетками являются:

1. Эритроциты

2. Базофилы

3. Макрофаги

4. Нейтрофилы

5. Тромбоциты

 

2. К центральным органам иммунной системы относятся:

1. Печень

2. Селезенка

3. Костный мозг

4. Лимфоциты

5. Лимфоузлы

 

3. Укажите вид иммунодефицита при агаммаглобулинемии Брутона?

 

1. Клеточный

2. Гуморальный

3. ТКИН

4. ретикулярная дискинезия

 

4. Вторичные иммунодефициты могут возникать при:

1. Очаговой пневмонии

2. Бронхитах

3. Злокачественных опухолях

4. Жеоезодефицитной анемии

 

5. Вторичные иммунодефициты могут возникать при:

1. Очаговой пневмонии

2. Бронхитах

3. Уремии

4. Сахарном диабете

5. Анемиях

 

6. Укажите первичные иммунодефициты:

1. Синдром Незелефа

2. Синдром Иова

3. СПИД

4. Синдром Ди-Джорджи

5. Синдром Клайнфельтера

 

7. Эпитопы – это:

1. Антигенные детерминанты

2. Антитела

3. Иммуноциты

4. Ферменты

5. Моносахариды

 

8. К периферическим органам иммунной системы относятся:

1. Печень

2. Селезенка

3. Костный мозг

4. Тимус

 

9. К нарушениям неспецифической защиты относятся:

1. Болезнь Дауна

2. СПИД

3. Синдром Ди-Джорджи

4. Нарушение системы комплемента

5. Синдром Луи-Бара

 

10. Какими клетками обеспечивается клеточный иммунный ответ:

1. Т-лимфоцитами

2. В-лимфоцитами

3. Нейтрофилами

4. Эозинофилами

5. Базофилами

 

11. Физические факторы неспецифической защиты организма:

     1.Кожа

     2.Интерферон

     3. Фагоцитоз

     4. Комплемент

12. Определение понятия гаптен:

  1. Полноценный антиген

   2. Вещество, вызывающее активную выработку антител

   3. Вещество, приобретающее свойство полного антигена после соединения с белками организма

   4. Вещество, образованное из собственных тканей организма по влиянием различных повреждения

 

13. Какие клетки относятся к иммунокомпетентным:

a. АПК-клетки

b. Базофилы

c. Эозинофилы

d. Эритроциты

e. Тромбоциты

 

14. Какие клетки относятся к антигенпрезентирующим:

1. Дендритные клетки

2. Лимфоциты

3. Эритроциты

4. Базофилы

5. Эозтнофилы

 

15. Какие Вы знаете комбинированные иммунодефицитные состояния:

1. Синдром Ди-Джорджи

2. Агаммаглобулинемия Бруттона

3. Синдром Вискот-Олдрича

4. Синдром Чедиака-Хигаси

 

16. Какие Вы знаете иммунодефициты с поражением неспецифического звена иммунитета:

1. Синдром Чедиака-Хигаси

2. Синдром Ди-Джорджи

3. Агаммаглобулинемия Бруттона

4. СПИД

5. Синдром Луи-Бара

 

Ответы к тестам

 

 

1. – 3

2. – 3

3. – 2

4. - 3

5. – 4

6.  – 4

7.  – 1

8.  – 2

9.  – 4

10. – 1

11. – 1

12. – 3

13. – а

14. - 1

15. - 3

16. – 1

 

 

Ответы к задачам

 

1. Предполагаемый диагноз – синдром Ди-Джорджи. Он характеризуется аплазией или гипоплазией вилочковой железы, в результате чего возникает резкое снижение количества Т-лимфоцитов; дисгенезом паращитовидных желез, аномальным строением крупных сосудов – тетрада Фалло, дефектами аорьы. Это наследственное иммунодефицитное состояние с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета, связанное с нарушением эмбриональной закладки третьих и пятых жаберныг дуг (глоточных карманов).

 

2. Скорее всего у ребенка селективный дефицит иммуноглобулина А, для которого характерны инфекционные заболевания дыхательных путей и желудочно-кишечные инфекции, аллергические реакции. Однако часто патология протекает бессимптомно, что связано с большими компенсаторными возможностями организма.

 

 

3. Больным после трансплантации печени назначают преднизолон с целью проведения иммуносупрессивной терапии для уменьшения риска отторжения трансплантируемого органа. При этом подавляется как клеточное, так и гуморальное звенья иммунитета, что приводит к увеличению риска развития возникновения инфекционных заболеваний.

 

4. Склонность к фурункулезе и гнойно-воспалительным заболеваниям при сахарном диабете связана с ослаблением иммунной системы организма. Отмечается снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, депрессия фагоцитоза, нарушения гуморального иммунитета (дефицит иммуноглобулинов М).

 

 

5. В данном мазке отмечается картина незавершенного фагоцитоза, который нередко возникает при длительно текущем, хроническом воспалительном заболевании. Причина данной патологии может быть непосредственно в самих патогенных микроорганизмах, имеющих капсулу или плотную гидрофобную оболочку. Некоторые микроорганизмы, такие как риккетсии, хламидии, могут быстро покидать лизосомы фагоцита и персистировать в его цитоплазме. К незавершенному фагоцитозу также приводят следующие факторы:

- недостаточность миелопероксидазы

- низкая эффективность опсонизации объекта фагоцитоза

- мембрано- и ферментопатии лизосом

- дефицит или недостаточная экспрессия молекул адгезии

- недостаточный эффект гормонов – регуляторов процесса фагоцитоза.

 

6. У пациента с микозом и вирусными заболеваниями клинические признаки нарушения клеточного звена иммунитета, связанного с активностью Т-лимфоцитов. Также такие больные предъявляют жалобы на герпетические высыпания, частые бронхо-легочные инфекционные заболевания, которые протекают с кашлем без гнойной мокроты. Кроме того, присоединяется псориаз, афтозный стоматит, язвенный конъюктивит. При длительном течении клеточного иммунодефицита могут возникать злокачественные новообразования.

    Пациент с гноеродной кокковой инфекцией страдает нарушением гуморального иммунитета, ведущую роль в развитии которого играет дефицит иммуноглобулинов. Для таких состояний характерно развитие рецидивирующих и хронических заболеваний, возбудителями которых могут являться даже представители условно-патогенной микрофлоры.

 

 

 

 

 Содержание

 

Список сокращений ……………………………………………..4

Понятие об иммунитете…………………………………………5

Система иммунобиологического надзора……………………. 9

Виды антигенов………………………………………………… 9

Строение иммунной системы…………………………………. 11

Иммунокомпетентные клетки………………………………….13

Неспецифическая защита организма…………………………. 14

Этапы иммунного ответа……………………………………….17

Иммунопатологические состояние и реакции………………..18

Иммуннодефицитные состояния……………………………  19

Антигенассоциированные заболевания……………………….26

Патологическая толерантность……………………………… 27

Реактивность…………………………………………………….28

Список литературы…………………………………………….. 34

Вопросы………………………………………………………… 35

Ситуационные задачи…………………………………………..36

Тесты……………………………………………………………. 37

Ответы к тестам…………………………………………………39

Ответы к ситуационным задачам………………………………40