Ароматические аминокислоты. П-аминобензойная кислота и ее производные, применяемые в медицине: анестезин, новокаин, новокаинамид. О-аминобензойная (антраниловая) кислота.

АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНОКИСЛОТЫ

1.Пара-аминобензойная кислота

 

Биологическая роль этого соединения связана с его участием в построении витамина В12 (фолиевой кислоты), необходимого для переноса одноуглеродных радикалов в процессе тканевого метаболизма, например в биосинтезе азотистых оснований нуклеиновых кислот. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется и должна в качестве витамина поступать в составе пищи. Прокариотические микробные клетки сами синтезируют фолиевую кислоту с использованием в том числе и п-аминобензойной кислоты, при этом для них она является важным фактором размножения (роста). На этом различии основано противомикробное действие структурных аналогов п-аминобензойной кислоты — сульфаниламидных препаратов. На основе п-аминобензойной кислоты созданы ряд лекарственных препаратов, например анестезин (сложный эфир с этанолом) и новокаин (сложный эфир с 2-диэтиламиноэтанолом), применяемые в качестве местно-анестезирующих средств:

Схожий по строению с новокаином новокаинамид применяется в медицине в качестве антиаритмического средства:

Антраниловая (о-аминобензойная кислота), имеющая запах цветов апельсинового дерева, применяется в парфюмерии, в производстве красителей.

Оксокислоты. Номенклатура, классификация, способы получения, химические свойства как гетерофункциональных соединений. Специфические реакции в зависимости от взаимного расположения функциональных групп. Представители: глиоксиловая, пировиноградная, ацетоуксусная, щавелевоуксусная, a-оксоглутаровая.

Оксокарбоновыми кислотами (оксокислотами) называются, соединения, молекулы которых содержат наряду с карбоксильной группой оксогруппу, т. е, это альдегидо- или кетонокислоты. Оксокислоты могут содержать одну, две или более карбоксильных групп. По взаимному расположению функциональных групп различают α-, β-, γ-оксокарбоновые кислоты; существуют также оксокислоты и с иным расположе­нием функциональных групп. Многие оксокислоты являются важными метаболитами, участвующими в об­мене веществ. Биологическая роль α-оксокислот заключается также в том, что они являются интермедиатами в биосинтезе α-аминокислот в живых организмах. В названиях альдегидо- и кетонокислот наличие карбонильной группы обозначают префиксом оксо-. Для некоторых оксокислот укоренились триви­альные названия (пировиноградная, левулиновая); для оксокислот, участвую­щих в биохимических циклах в живых организмах, используются традиционно сложившиеся в биохимической литературе названия — ацетоуксусная, щаве­левоуксусная, кетоглутаровая и др.:

Химические свойства.

Оксокислоты проявляют многие свойства, характерные как для карбоно­вых кислот, так и для альдегидов и кетонов. Оксокислоты образуют производ­ные по карбоксильной группе — соли, сложные эфиры, амиды и т.д., по оксогруппе — оксимы, гидразоны, гидроксинитрилы и т. д. Химические свойства оксокислот существенно зависят от взаимного рас­положения функциональных групп. Обе группы оказывают друг на друга оп­ределенное влияние. В частности, при близком их расположении наблюдается взаимное усиление электрофильных свойств атомов углерода карбонильной и карбоксильной групп и, как следствие, усиление их реакционной способности при взаимодействии с нуклеофилами.

Кислотные свойства оксокарбоновых кислот снижаются по мере удаления оксогруппы от карбоксильной группы.В этом случае наблюдается четкая закономерность (как, например, и для галогенозамещенных кислот): по мере удаления электроноакцепторной оксо­группы от карбоксильной группы кислотные свойства оксокислоты снижаются вследствие затухания отрицательного индуктивного эффекта.

α-Оксокислоты.

α-Оксокислоты, у которых карбонильная группа находится в непосредст­венном соседстве с электроноакцепторной карбоксильной группой, легко всту­пают в реакции нуклеофильного присоединения. Например, некоторые α-оксокислоты легко присоединяют воду и образуют устойчивые гидратные формы:

Под действием разбавленных минеральных кислот α-оксокислоты подвер­гаются декарбоксилированию; нагревание с концентрированной серной кис­лотой приводит к декарбонилированию, т. е. отщеплению оксида углерода(II):

Эфиры α-оксокислот присоединяют магнийорганические соединения селективно по кетонной группе; здесь проявляется большая активность в реакциях с нуклеофилами кетонной группы, чем сложноэфирной:

Некоторые а-оксокислоты из-за наличия в молекуле СН-кислотного центра вступают в реакции конденсации типа альдольной. Например, пировиноградная кислота превращается при длительном стоянии в соответствующий альдоль, который затем отщепляет воду, образуя лактон:

β-Оксокислоты

β-Оксокислоты среди оксокислот имеют наибольшее практическое зна­чение. Специфика их химических свойств обусловлена наличием сильного СН-кислотного центра, возникновение которого связано с β-расположением функциональных групп. Именно в ряду βр-оксокислот наиболее ярко проявля­ется один из видов динамической изомерии — кето-енольная таутомерия.

Декарбоксилирование. β-Оксокислоты легко подвергаются декарбоксилированию, что обусловлено образованием шестизвенного переходного состоя­ния с низкой энергией. Ацетоуксусная кислота при нагревании декарбоксилируется с образованием ацетона:

γ- и δ-Оксокислоты.

Специфическим свойством γ- и δ-оксокислот является их способность к другому виду таутомерии — кольчато-цепной таутомерии. Возникновение это­го вида таутомерии обусловлено тем, что гидроксильная группа как нуклеофил обратимо присоединяется к кетонной группе:

Открытая (ациклическая) форма γ- и δ- оксокислот находится в равновесии с соответствующим гидроксилактоном — соединением, которое, с одной сторо­ны, можно рассматривать как циклический полуацеталь, а с другой — как слож­ный эфир. Кольчато-цепная таутомерия более известна для моносахаридов.

Гидроксилактоны при нагревании или в присутствии водоотнимающих средств отщепляют воду и превращаются в ненасыщенные лактоны. При этом образуются два изомера, отличающихся положением двойной связи:

Преимущественное образование изомерного β-ангеликолактона объясня­ется наличием π,π-сопряженной системы.

Ароматические γ-оксокислоты, вступают во внутримолекулярную реак­цию ацилирования по Фриделю—Крафтсу с образованием нового шестичлен­ного цикла. Эта реакция представляет собой важный в синтетическом отно­шении способ получения соединений с конденсированными бензольными кольцами. Например, так получают в промышленности антрахинон:

Представители.

Глиоксиловая кислота ( глиоксалевая кислота ) — СНО-СООН — единственная возможная α-альдегидокислота. Глиоксиловая кислота часто содержится в недозрелых фруктах. Она образует серебряное зеркало с аммиачным серебром, образует оксим и др.. При восстановлении она дает гликолевую кислоту, при окислении — щавелевую кислоту.

Пировиноградная кислота — СН_3-СО-СООН — органическая кетокислота. Пируваты — важные химические соединения в биохимии. Они являются конечным продуктом метаболизма глюкозы в процессе гликолиза. Пировиноградная кислота является «точкой пересечения» многих метаболических путей. Пируват может быть превращён обратно в глюкозу в процессе глюконеогенеза, или в жирные кислоты или энергию через ацетил-КоА, в аминокислоту аланин, или в этанол. Таким образом пируват объединяет несколько ключевых метаболических процессов клетки и является универсальной «метаболической валютой» живой клетки.

Ацетоуксусная кислота ( 3-оксобутановая кислота) — CH₃-C(O)-CH₂-COOH — одноосновная, первый представитель β-кетокислот, участвует в обмене веществ. Является неустойчивым соединением. Большое количество ацетоуксусной кислоты используют для получения ацетоуксусного эфира (этилацетоацетата). Является метаболитом окисления жирных кислот, характерное увеличение ацетоуксусной кислоты в плазме крови наблюдается при весьма серьёзных патологических процессах, так она накапливается в организме у больных сахарным диабетом (относится к кетоновым телам).

Щавелевоуксусная кислота ( оксалоацетат ) — HООC-C(O)-CH₂-CООH — это четырехуглеродная двухосновная кетокислота. Существует в виде таутомера HООC-C(OH)=CH-CООH. Оксалоацетат является промежуточным соединением в цикле Кребса и глюконеогенезе. Из щавелевоуксусной кислоты и ацетил кофермента А по типу альдольной конденсации происходит биосинтез лимонной кислоты.

α-Кетоглутаровая кислота ( a - оксоглутаровая ) — НООС-(СН₂)₂-СО-СООН— одно из двух кетоновых производных глутаровой кислоты. Анион α-кетоглутаровой кислоты, α-кетоглутарат (оксоглутарат) — важное биологическое соединение.

69.Кето-енольная таутомерия b-дикарбонильных соединений (ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, щавелевоуксусная кислота). Алкилирование и ацилирование b-дикарбонильных соединений, соотношение продуктов С- и О- алкилирования. Реакции кетонной и енольной форм ацетоуксусного эфира.

Кето-енольная таутомерия. Таутомерия присуща различным классам веществ, чаще гетерофункциональным соединениям. Таутомерия — способностьхимических соединений существовать в виде двух иди нескольких, находящихся в равновесии, структурных изомеров. В большинстве случаев таутомерные превращения сопровождаются перено­сом протона от одного атома к другому, поэтому такие виды таутомерии объеди­няются общим понятием прототропной таутомерии. Одной из разновидностей прототропной таутомерии является кето-енольная таутомерия, сущность кото­рой состоит в переносе протона от α-СН-кислотного центра карбонильного соединения к атому кислорода карбонильной группы как основному центру:

Кето-енольная таутомерия свойственна β-оксокислотам и их сложным эфирам, а также 1,3-дикетонам и соединениям других классов, содержащим карбонильную группу. Енольная форма термодинамически менее выгодна, чем кетонная. Показано, что енолизация является эндотермическим процес­сом. Однако в 1,3-дикарбонильных соединениях енольная форма стабилизи­рована за счет образования внутримолекулярных водородных связей, а также за счет сопряжения.

Ниже приведены таутомерные формы одного из важней­ших 1,3-дикарбонильных соединений — ацетоуксусного эфира:

Положение равновесия таутомеров зависит от строения карбонильного соединения. Алифатические альдегиды и кетоны, у которых в углеводородных радикалах отсутствуют электроноакцепторные заместители, существуют прак­тически только в оксоформе (кетонной). Заметные количества енольной фор­мы в равновесной смеси появляются тогда, когда СН-кислотность карбониль­ного соединения усиливается за счет дополнительной электроноакцепторной группы, например, у ацетона содержание енольной формы низкое, а у ацетилацетона она преобладает в равновесной смеси. При наличии в β-положении объемных заместителей устойчивость енольной формы понижается, так как объемные группы препятствуют образованию внутримолекулярной водород­ной связи. Так, содержание енольной формы снижается в ряду: ацетоуксусный эфир — метил ацетоуксусный эфир — этил ацетоуксусный эфир. Влияние на состояние кето-енольного равновесия оказывает и раствори­тель: полярные растворители стабилизируют кетонную форму, неполярные — енольную. Считают, что енольная форма за счет внутримолекулярной водородной связи менее полярна и хуже сольватируется полярными растворителями.

Таутомерные превращения дикарбонильных соединений протекают с до­вольно низкой скоростью, что позволило выделить таутомеры некоторых ве­ществ в индивидуальном виде. При низких температурах кетонная форма ус­тойчива и не подвергается енолизации в течение довольно долгого времени. При пропускании су­хого хлороводорода через суспензию натриевого енолята ацетоуксусного эфи­ра в диметиловом эфире была выделена чистая енольная форма:

Существование двух таутомерных форм проявляется в химических свойст­вах β-оксоэфиров. Ацетоуксусный эфир может вступать в реакции как в ке­тонной, так и в енольной форме. Как кетон он способен присоединять циановодородную кислоту и гидросульфит натрия, а в реакции с этиленгликолем образовывать циклический ацеталь:

В реакциях с такими нуклеофилами, как гидразин и его производные или гидроксиламин, ацетоуксусный эфир образует пятичленные гетероцикличе­ские соединения.

В енольной форме ацетоуксусный эфир при взаимодействии с хлоридом фосфора(V) превращается в эфир галогенозамещенной α,β-ненасыщенной кислоты:

Качественной пробой для обнаружения енольной формы ацетоуксусного эфира служит реакция с хлоридом железа(Ш), приводящая к появлению виш­невого окрашивания реакционной смеси (качественная реакция). Для количественного определения содержания енольной формы в равно­весной смеси применяют титрование бромом (качественная реакция). Бромирование двойной связи протекает значительно быстрее, чем енолизация карбонильного соединения, поэтому при быстром проведении титрования удается довольно точно устано­вить содержание енольной формы:

Продукт бромирования отщепляет бромоводород, превращаясь в произ­водное кетонной формы. Таким образом, с помощью усовершенствованных методик титрования можно определить содержание енольной формы практи­чески во всем диапазоне концентраций.