Витамины группы К, антигеморрагический витамин

    Витаминами группы K называют ряд производных 2-метил-1,4-нафтохинона, сходных по строению и близких по функциям в организме. Они представляют собой метилированный нафтохиноновый фрагмент с переменной по числу звеньев боковой изопреновой цепью в третьем положении. Из природных источников были выделены два класса нафтохинонов: витамин К₁ (филлохинон) и витамин К₂ (менахинон) (рис. 31).

Такими же биологическим свойствами, как витамины К₁ и К₂, обладает синтетический аналог, лишенный боковой изопреновой цепи. Его называют витамином К₃ (менадион, или 2-метил-1,4-нафтохинон). Фактически это вещество является провитамином, так как животные клетки могут синтезировать боковые изопреновые цепи витаминов К, но не способны к синтезу нафтохинонового компонента.

Суточная потребность и распространение. Наиболее богаты витамином К капуста, шпинат, тыква, арахисовое масло, ягоды рябины. Витамин К активно синтезируется микроорганизмами толстого кишечника, так как у большинства бактерий он вместо убихинона является компонентом дыхательной цепи.

Суточная потребность в витамине К для человека составляет около 1 мг.

Рис. 31. Строение витаминов К₁ и К₂.

Биологическая роль витамина К. Витамин К является единственным жирорастворимым витамином, который выполняет функцию кофактора в биохимической реакции. Поступивший из тонкого кишечника в печень витамин К превращается в реакциях микросомального окисления в активный эпоксид, который служит кофактором реакции карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в составе полипетидных цепей. Карбоксилирование происходит по γ-положению и приводит к появлению двух карбоксильных групп у одного атома углерода остатка глутаминовой кислоты (рис. 32).

           

Рис. 32 Карбоксилирование остатка глутаминовой кислоты в составе полипептидной цепи

    Данная реакция является посттрансляционной модификацией белков при созревании факторов свертывания крови: протромбина (фактор II), проконвертина (фактор VII), фактора Кристмаса (фактор IX) и фактора Стюарта (фактор X). Связывание ионов кальция образовавшимися остатками γ-карбоксиглутаминовой позволяет факторам свертывания крови взаимодействовать с фосфолипидами плазматических мембран тромбоцитов и способствует формированию тромба.

    Образование кальций-связывающих центров с участием витамина К происходит и в процессе синтеза белков минерализованных тканей мезенхимного происхождения (костной ткани, дентина зуба).

    Гипо- и авитаминоз. Авитаминоз К встречается редко, так как он содержится во многих пищевых продуктах и, кроме того, синтезируется микрофлорой кишечника в достаточных количествах. Выделяют три основные причины дефицита витамина К: 1) недостаток в пище, 2) нарушение всасывания в кишечнике, 3) истощение его запасов при болезнях печени. Дефицит витамина К может развиться при некоторых хронических заболеваниях: энтеритах, энтероколитах, синдроме мальабсорбции, после хирургического удаления части кишечника, гепатитах разной этиологии, циррозе печени, опухолях поджелудочной железы, желчекаменной болезни, а также при длительном приеме антибиотиков, подавляющих микрофлору кишечника, и антикоагулянтов типа дикумарина, варфарина, являющихся антагонистами данного витамина. Острая недостаточность витамина К чаще всего развивается после операций на желчных путях, так как у таких больных желчь отводится через Т-образный дренаж и не происходит всасывания витамина К в энтероциты, а микрофлора ЖКТ подавлена антибиотиками широкого спектра действия.

При авитаминозе К возникают самопроизвольные паренхиматозные и капиллярные кровотечения (носовые кровотечения, внутренние кровоизлияния). Кроме того, любые поражения сосудов (включая хирургические операции) при авитаминозе К могут привести к сильным кровотечениям.

    У грудных детей при так называемом геморрагическом диатезе возникают подкожные кровотечения и кровоизлияния, которые развиваются вследствие снижения свертываемости крови у матери.

    При дефиците витамина К смерть от кровотечения вследствие дефицита витамин-К-зависимых факторов свертывания наступает раньше, чем развивается дефицит других белков, содержащих карбоксилированные аминокислотные остатки.

    Применение витамина К в медицинской практике. Витамин К и его препараты применятся при кровотечениях, вызванных лекарственными средствами или связанных с понижением свертываемости крови.
Витамин К применяют также при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, перед обширными оперативными вмешательствами для уменьшения кровопотерь, при выраженных симптомах лучевой болезни.

Перед родоразрешением и оперативными вмешательствами рекомендуется определять уровень протромбина в крови. Если он составляет менее 70% от нормы, необходимо назначать препараты витамина К.

Широкое применение в медицинской практике в качестве антигеморрагического средства имеет водорастворимое производное витамина К₃, викасол, синтезированное А.В.Палладиным (рис. 33). Викасол, а также другие синтетические аналогами витамина К, менадион и синкавит, используются при его авитаминозах.

Рис. 33. Строение витамина К₃ и викасола.

    Сильнейшим антивитамином К (антикоагулянтом), является природное вещество дикумарол. Его введение вызывает нарушение свертываемости крови и, как следствие, кровотечения. Аналогичным свойством обладает и синтетический аналог витамина К варфарин (рис. 34).

Рис. 34 Строение антикоагулянтов дикумарола и варфарина.

  Дикумарол и варфарин являются ингибиторами редуктазы, которая обеспечивает восстановление витамина К – кофактора реакции карбоксилирования факторов свертывания (рис. 32). Эти вещества используются при лечении болезней, характеризующихся повышенной свертываемостью крови, в частности, при коронарных тромбозах и тромбофлебитах.

Витамин F

Витамин Fпредставлен полиненасыщенными жирными кислотами – линолевой и линоленовой. Эти жирные кислоты в организме человека они не синтезируются и должны поступать с пищей, поэтому они называются незаменимыми, эссенциальными. Многие источники считают «термин витамин F» устаревшим, аргументируя это его  гормоноподобным действием. Однако, как уже было сказано выше, и производные витамина D, и ретиноевая кислота (активная форма витамина А) также выполняют регуляторную роль в организме и фактически являются гормонами. Поэтому на наш взгляд термин витамин F может быть использован.

Жирные кислоты - алифатические одноосновные карбоновые кислоты. На одном конце углеводородной цепочки у жирных кислот находится карбоксильная группа (-СООН), а на другом – метильная (-СН₃). Ненасыщенные жирные кислоты содержат двойную связь между атомами, а полиненасыщенные — две или более таких связей.

Для обозначения ненасышенных жирных кислот может быть использовано несколько обозначений. В соответствии с традиционной номенклатурой указывают количество углеродных атомов (например для линолевой кислоты С₁₈), затем после двоеточия указывают количество двойных связей (С_18:2). Позицию двойных связей указывают после латинской буквы дельта, отсчет ведется от карбоксильной группы (С_18:2 Δ 9,12). Существует и другая номенклатура ненасыщенных жирных кислот, когда положение двойной связи относительно метильной группы обозначается ω (омега). По такой классификации все природные полиненасыщенные жирные кислоты делятся на семейства ω3, ω6 и ω9.

Формулы наиболее важных полиненасыщенных жирных кислот и их обозначения представлены на рисунке 35.

Рис. 35 Формулы полиненасыщенных жирных кислот

В организме человека присутствует и активно используется значительное количество полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), но только линолевая и линоленовая являются незаменимыми факторами пищи, остальные ПНЖК могут синтезироваться из них.

Суточная потребность и распространение. Природными источниками витамина F являются растительные масла орехи, рыба жирных и полужирных видов (лосось, макрель, сельдь, сардины, форель, тунец и др.) и моллюски. Суточная потребность человека составляет приблизительно 5-10 грамм.

Биологическая роль витамина F. Многочисленные эффекты ПНЖК в организме объясняются двумя основными фактами. Во-первых, они входят в состав молекул фосфолипидов: глицерофосфолипидов (ГФЛ) и сфиногомиелинов. Двойной слой фосфолипидов, в первую очередь ГФЛ, составляют основу строения биологической мембраны, поэтому ПНЖК абсолютно необходимы для построения биологических мембран всех клеток организма, в том числе и миелиновых оболочек нейронов.

Кроме того, ГФЛ образуют внешнюю оболочку транспортных форм липидов (липопротеинов плазмы крови). При недостаточном образовании в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) в гепатоцитах накапливаются триацилглицеролы и развивается жировая инфильтрация печени. Вещества, способствующие синтезу ГФЛ, называются липотропными факторами, они препятствуют развитию жировой инфильтрации. И витамин F является одним из липотропных факторов. В случае дефицита другой транспортной формы – липопротеинов высокой плотности (ЛВП) – нарушается обмен холестерина и развивается атеросклеотическое поражение сосудов. Поступление ПНЖК способствует синтезу ГФЛ, необходимых для формирования ЛВП, и препятствует развитию атеросклероза, поэтому витамин F также называют антихолестериновым.

Во вторых, в организме из эйкозотриеновой (С20:3, ω6), арахидоновой (эйкозотетраеновая, С20:4, ω6), тимнодоновой (эйкозопентаеновая, С20:5, ω3) кислот синтезируются важнейшие биологически активные вещества эйкозаноиды. Депонироваться эйкозаноиды не могут, они разрушаются в течение нескольких секунд, поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих в неё соответствующих жирных кислот. Эйкозаноиды – это очень разнообразные и многочисленные соединения.

    В настоящее время выделяют четыре основные группы эйкозаноидов: простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, эпоксиды

Простагландины (Pg)— синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простагландинов A, B, C, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов и условий. Они также влияют на температуру тела. Одни простагландины оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие, другие обладают противоположным эффектом.

Простациклины являются подвидом простагландинов (Pg I), но дополнительно обладают особой функцией — ингибируют агрегацию тромбоцитов и обусловливают расширение просвета кровеносных сосудов. Особенно активно синтезируются простациклины в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой оболочки желудка.

Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов.

Лейкотриены (Lt) активно синтезируются в лейкоцитах, в клетках лёгких, селезёнки, мозга, сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов: A, B, C, D, E, F. В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления. Также в дозах в 100—1000 раз меньших, чем гистамин, вызывают сокращение мускулатуры бронхов. Лейкотриены играют важную роль в иммунно-воспалительном ответе организма при артрите, красной волчанке, астме и инфекционных заболеваниях.

Эпоксиды образуются преимущественно в печени и почках. Они оказывают сильное сосудорасширяющее действие.

Употребление в пищу полиненасыщенных жирных кислот приводит к образованию тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что влечет за собой снижение вязкости крови, понижение тромбообразования, расширение сосудов и улучшение кровоснабжения тканей. Лейкотриены с 5 двойными связями активируют лейкоциты и предотвращают переход острого воспаления в хроническую форму.

Гипо- и авитаминоз. При недостатке ПНЖК в пище нарушаются функции биологических мембран и липидный обмен, что приводит к развитию патологических процессов, в частности дерматитов, поражений печени, атеросклероза.

Наиболее часто недостаточность витамина F проявляется в раннем детском возрасте (у детей до года), что может быть связано с недостаточным поступлением ПНЖК с пищей, нарушением всасывания, инфекционными заболеваниями. Гиповитаминоз F у детей проявляется отставанием в росте, снижением веса, шелушением кожи, утолщением эпидермиса, увеличением потребления воды при снижении диуреза, жидким стулом. У взрослых также отмечается подавление репродуктивных функций, развитие сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний. Могут наблюдаться болезни кожи (в частности экзема), волос, ломкость ногтей, прыщи.

Гипервитаминоз. Витамин F не проявляет токсичности, хотя избыточное потребление жидкого жира может негативно повлиять на функции поджелудочной железы и печени.

Применение витамина F в медицинской практике. Показанием к применению витамина F являются различные виды дерматозов (экзема, себорея, угри, трещины), аллергические заболевания, аутоиммунные воспалительные заболевания. Кроме того, рекомендуется применять ПНЖК для профилактики флебитов, при сахарном диабете, нарушениях липидного обмена, атеросклерозе.

Витамин F очень чувствителен к свету, нагреванию и контакту с воздухом, что влечет за собой образование токсичных окисей и свободных радикалов, поэтому для защиты витамина F его следует принимать одновременно с антиоксидантами (витамином Е, бета-каротином и селеном). Рекомендуется совместное применение витамина F с цинком и витаминами В₆ и С.

Задания

I. Выполните следующие задания:

    1. Составьте таблицу «Жирорастворимые витамины», включающую следующие графы:

              1. Название витамина

              2. Структурная формула витамина

              3. Активные формы витамина

              4. Биологическая роль данных активных форм витамина

              5. Признаки гипо- и авитаминаоза

              6. Признаки гипервитаминоза

              7. Применение витамина в медицинской практике

II. Ответьте на следующие вопросы:

1. Какие активные формы витамины А вы знаете? В чем состоит их биологическая роль?

2. Каковы клинические проявления дефицита витамина А?

3. Какие патологические симптомы могут возникать при гипервитаминозе А?

4. Какое вещество является метаболическим предшественником витамина D₃?

5. Как происходит синтез активных форм витамина D₃?

6. Какова биологическая роль 1,25 дигидроксихолекальциферола?

7. Какова биологическая роль 24,25 дигидроксихолекальциферола?

8. Каковы проявления дефицита витамина D?

9. Каковы возможные причины развития гиповитаминоза D?

10. К чему приводит избыток поступления витамина D в организм?

11. Какова биологическая роль витамина Е?

12. В какой химической реакции участвует витамин К? Напишите эту реакцию.

13. Каковы признаки гиповитаминоза К?

14. Что такое витамин F?

15. Какова биологическая роль витамина F?

16. На какие группы подразделяются эйкозаноиды? В чем их биологическая роль?

III. Выберите одни правильный ответ: