Лекция 2. Методы синтеза непредельных соединений: реакция Виттига, реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса, реакция Петерсона, синтезы Негиши и Цейфеля, стереоселективное восстановление алкинов

Реакция Виттига

Реакция Виттига открывает возможности селективного синтеза алкенов заданной конфигурации исходя из карбонильных соединений. Реакция Виттига заключается во взаимодействие альдегидов или кетонов с илидами фосфора (схема 2.1А). Илиды фосфора получают депротонированием солей фосфония сильными основаниями, согласно схеме 2.1 Б:

   

Схема 2.1

В зависимости от электронной природы заместителя Х (схема 2.1Б) илиды фосфора могут быть стабилизированными и нестабилизированными. Стабилизированные илиды содержат электроноакцепторные заместители, стабилизирующие отрицательный заряд на атоме углерода, напротив, нестабилизированные илиды не имеют электроноакцепторных заместителей.

Механизм реакции Виттига включает стадию нуклеофильной атаки илида по тригональному атому углерода карбонильной группы с образованием бетаина [1,2]. Бетаины далее превращаются в оксофосфетаны, которые элиминируют молекулу Ph₃P=O. Реакция протекает стереоселективно с преимущественным образованием (E)- или (Z)-алкена в зависимости от электронной природы илида. Если используется стабилизированный илид, то преимущественно образуется алкен (E)-конфигурации. Если в реакции Виттига участвует нестабилизированный илид, то преимущественно образуется алкен (Z)-конфигурации.

Если реакция Виттига протекает со стабилизированным илидом, то наблюдается термодинамический контроль и преимущественно образующийся продукт определяется термодинамической устойчивостью получающегося оксофосфетана, а все элементарные стадии реакции обратимы, исключая последнюю: как показано на схеме 2.2.

Схема 2.2

 

Если рассмотреть альтернативную ориентацию реагентов при нуклеофильной атаке, то легко убедиться, что она приводит к образованию стерически более затрудненного, а значит менее термодинамически выгодного оксофосфетана, как представлено на схеме 2.3.

Схема 2.3

 

Примеры применения реакции Виттига с участием стбилизированных илидов представлены на схеме 2.4. Получение стабилизированных илидов фосфора часто не требует использования сильных оснований, а депротонирование фосфониевых солей может быть проведено даже под действием поташа в исключительно мягких условиях. 

Схема 2.4.

Если реакция протекает с участием нестабилизированных илидов, то наблюдается кинетический контроль и стереохимический результат определяется скоростью протекания первой стадии – нуклеофильной атаки нуклеофильного центра илида фосфора по электрофильному карбонильному атому углерода. Скорость первой стадии контролируется устойчивостью переходного состояния, достигаемого на этой стадии, которое тем устойчивее, чем менее оно пространственно затрудненно. Механизм реакции Виттига с участием нестабилизированных илидов представлен на схеме 2.5.

Схема 2.5

 

Альтернативный вариант взаимной ориентации реагентов связан с необходимостью преодоления стерических препятствий при образовании переходного состояния, что находит отражение в меньшей скорости этого процесса (cхема 2.6). 

Схема 2.6

 

        Примеры использования реакции Виттига с участием нестабилизированных илидов приведены на схеме 2.7:

Схема 2.7

В случае термодинамического контроля реакции Виттига, когда избыток одного из альтернативных продуктов реакции определяется разницей свободных энергий их образования, реализуется тот вариант подхода реагентов, который в итоге приведет к образованию наиболее устойчивого продукта (оксофосфетана), а все стадии реакции будут обратимы, вплоть до образования оксофосфетана. Реализация кинетического контроля, напротив, связана с достижением наиболее выгодной ориентации реагентов на скоростьлимитирующей стадии. Именно подобная ориентация реагентов обеспечивает наибольшую скорость образования основного продукта, при этом все стадии процесса будут почти необратимыми.   

 Синтез алкенов (E)-конфигурации по реакции Виттига с участием нестабилизированных илидов также возможен, если в реакционную систему добавить сильное основание, например n-BuLi, функция которого состоит в депротонировании первоначально образующегося эритро-бетаина. Последующее введение трет-бутилового спирта приводит к протонированию карбаниона с образованием наиболее термодинамически устойчивого трео-бетаина, как показано на схеме 2.8. Таким образом, реакция Виттига является почти универсальным методом синтеза алкенов заданной конфигурации.

Схема 2.8

 

        Новые синтетические возможности открываются при использовании винилфосфониевых солей в реакции Виттига. Винилфосфониевые соли легко присоединяют нуклеофилы по схеме реакции Михаэля, генерируя при этом илиды фосфора, которые затем вступают в реакцию Виттига (схема 2.1.9).

Схема 2.1.9

 

Тандем реакций Михаэля и Виттига в настоящее время представляет один из наиболее практичных методов построения циклов различных размеров (схема 2.10).

Схема 2.1.10

Также эффективно использование циклопропилфосфониевых солей, которые позволяют вводить в цикл трехуглеродные фрагменты (схема 2.11).

Схема 2.1.11

Реакция Виттига широко применяется в органическом синтезе и представляет один из наиболее важных методов, используемых в получении природных соединений, содержащих полиеновые фрагменты, например бомбикола – феромона тутового шелкопряда, а также предшественника ювенильного гормона и ряда его аналогов (схема 2.12). 

Схема 2.12