C тресс и его влияние на организм на генном уровне

В 1973 году Ханс Селье определил стресс как «неспецифическую реакцию организма на любые предъявляемые к нему требования» [Selye, 1973]. Позднее дали определение стрессовоцй реакции - механизм выживания и индикатор внутреннего состояния на внешние сигналы [Akil et al., 1995].

 По своей биологической природе стресс— адаптивная реакция, возникающая под влиянием необычных, чрезвычайных или экстремальных воздействий на организм человека, способствующая приспособлению организма к новым условиям.  Стресс формируется в ответ на неблагоприятные условия средовых факторов в результате взаимодействия разных нейроэндокринных систем, ключевым из которых является дофаминергическая [Дюжикова, Даев, 2018].

На данный момент современное общество находится в состоянии постоянного хронического стресса, обусловленного необходимостью нахождения быстрого решения в многозадачной ситуации и обработкой избыточного объема информации, что оказывает влияние на ментальное и психическое здоровье человека [Karabushchenko et al., 2019]. Одним из ключевых способов борьбы со стрессом является физическая активность, но и она также может являться своеобразным стрессом, причем не только краткосрочным, но и хроническим. Такому стрессу подвежены люди, которые занимаются спортом на профессиональном уровне в ходе интенсивных тренировок или перед соревнованиями [Schultchen et al., 2019; Stults-Kolehmainen, Sinha, 2014]. Однако, реакция на стресс может зависеть от индивидуальных особенностей стрессоустойчивости и невротических реакций, которые во многом обусловлены активностью нейромедиаторных систем [Григорьян, Гуляева, 2015].

Применительно к млекопитающим и человеку под термином «стресс-реакция» подразумеваются комплексы реакций, возникающие на организменном уровне (организменный стресс) в ответ на внешние воздействия и включающие в себя активацию неспецифических защитных систем организма: нейро-эндокринно-иммунных, внутриклеточных (внутриклеточный стресс), геномных (геномный стресс). Воздействия, индуцирующие развитие подобных изменений, называют стрессорами. Непрекращающееся экстремальное действие стрессора ведет к истощению резервов отвечающих клеток и индуцирует перестройку генетического материала, вплоть до его частичной или полной дезинтеграции в случае невозможности адаптироваться к внешним условиям, что лежит в основе формирования стресс-зависимой патологии. В «постгеномную» эру это положение получает свое развитие и наполняется новым содержанием по мере накопления знаний о механизмах структурно-функциональной лабильности генома и архитектуре клеточного ядра. Нуклеотидный, структурный и пространственный уровни организации генетического материала в составе клеточного ядра являются внутриклеточными мишенями действия стресса и определяют резерв лабильности (пластичности) генома — динамических изменений генной активности в ответ на внешние стимулы, составляющих основу клеточной адаптации или дезадаптации [Savvateeva-Popova, Dyuzhikova, 2017].

При формировании организменной стресс-реакции важнейшую регуляторную функцию выполняет нервная система. Концепция системной (нейроэндокринной) регуляции генетических процессов и реализации генетической информации заключается в том, что именно нервная система запускает и сопрягает компоненты стресс-реакции на всех уровнях, вплоть до генома нервных клеток и клеток периферических органов и тканей «по принципу обратной связи в соответствии с требованиями среды, текущими потребностями организма и его индивидуальным опытом» [Дюжикова, Даев, 2018].

Генетическая составляющая организменной стресс-реакции включает в себя как регуляторные изменения в пределах нормы реакции генотипа клеток-мишеней, так и структурные изменения за ее пределами. Изучение стресс-реакции у человека и животных показало, что помимо непосредственных изменений, возникающих в организме при остром стрессорном воздействии, последствия могут проявляться очень долго (отсроченные эффекты стресса), что связано с длительными изменениями в работе нейро-эндокринно-иммунной системы, предполагающими и долгосрочную модификацию активности генов. Конформационная динамика ДНК отражает процессы регуляции генной активности на уровне генома. Регуляторные (эпигенетические) модификации ДНК и гистонов, регуляция генов с помощью микроРНК (миР), транспозиции мобильных элементов, формирование двухцепочечных разрывов ДНК и повторяющиеся последовательности ДНК образуют фундамент структурно-функциональной изменчивости наследственного материала всех клеток многоклеточного организма. Специфика изменений в постмитотических клетках при действии стрессоров и формировании пост стрессорных расстройств в первую очередь исследуется в клетках мозга [Григорян, Гуляева, 2015].

В активно пролиферирующих клетках периферических органов большее значение имеют структурные нарушения генома, которые могут мультиплицироваться в дочерних клетках (рис. 1).

Рис. 1. Современные представления о развитии стресс-реакции у животных с учетом системного контроля генетических процессов на уровне клеточного генома.

Прим. ПФК — префронтальная кора; CRH — кортикотропин-рилизинг-гормон; ACTH — адренокортикотропный гормон; GABA — гамма-аминомасляная кислота; GFs — нейротрофические факторы; DA — дофамин; NE — норадреналин; 5-HT — серотонин; NFkB — ядерный фактор «каппаби»; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; JAK/STAT — Янускиназа/сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции.