Производство суммарных нативных (галеновых) препаратов

Лекция № 3.

ПРОИЗВОДСТВО СУММАРНЫХ НАТИВНЫХ (ГАЛЕНОВЫХ) ПРЕПАРАТОВ

Суммарные нативные (галеновые) фитопрепараты подразделяют на следующие группы:

Разбавленные нативные препараты (настойки);

Концентрированные нативные препараты (экстракты);

Препараты, получаемые из свежих растений;

Медицинские масла;

Препараты биогенных стимуляторов.

В перечисленных группах фитопрепаратов содержатся нативные (природные) комплексы БАВ, имеющиеся в растениях. Для всех групп фитопрепаратов ТП имеет общие первые стадии: приготовление экстрагента и подготовка сырья к экстрагированию.

Приготовление спирто-водных экстрагентов В качестве экстрагентов для получения настоек, жидких экстрактов и других фитопрепаратов используют этиловый спирт различной концентрации. Этиловый спирт (С2Н5ОН, молекулярная масса 46,07), Spiritus aethylkus — полуполярный растворитель. Основания для его применения в качестве экстрагента следующие:

Этиловый спирт разрешён к применению в медицинской практике, поэтому может входить в состав галеновых препаратов.

Спиртовые растворы стойки при хранении (этиловый спирт обладает свойствами консерванта).

Этиловый спирт — наиболее дешёвый органический растворитель.

В спирте различной концентрации растворимы многие полярные и неполярные лекарственные вещества, он смешивается с водой в любых соотношениях.

Этиловый спирт — бесцветная, прозрачная, легкоподвижная, летучая жидкость с характерным запахом, не окисляется кислородом воздуха, смешивается в любых соотношениях с глицерином, эфиром, хлороформом, водой. Процесс смешения спирта с водой сопровождается выделением тепла и уменьшением объёма смеси (контракция). Например, при смешении 50 л спирта и 53,65 л воды получают лишь 100 л смеси. Коэффициенты объёмного расширения спирта и воды в зависимости от температуры различны. Поэтому при определении концентрации этилового спирта (ГОСТ 3639-79) в смесях необходимо учитывать поправки на температуру и приводить показатели плотности спирта при нормальной температуре (20 ^оС). Экспериментальные таблицы зависимости плотности спирта от концентрации при нормальной температуре впервые были составлены Д.И. Менделеевым.

• На практике спирто-водные растворы готовят исходя не из абсолютного этилового спирта, а из спирта-ректификата, являющегося азеотропом (нераздельно кипящей смесью постоянного состава). Это максимальная концентрация спирта, получаемая при укреплении спирто-водных растворов на ректификационных колоннах. На спирт ректификованный (ректификат) действует ГОСТ Р 51652-2000. Абсолютный спирт получают из ректификата путём его обезвоживания при добавлении металлического натрия или безводного кальция хлорида с последующей перегонкой.

Концентрацию спирта выражают в объёмных или массовых процентах [об.% или %(м) соответственно]. При отсутствии специального обозначения подразумевают объёмный процент. — Концентрация этанола в объёмных процентах показывает, какое количество миллилитров безводного этанола содержится в 100 мл водно-спиртового раствора при 20 ^оС. — Концентрация этанола в массовых процентах показывает, какое количество граммов безводного этанола содержится в 100 г водно-спиртового раствора при 20 °С.

Под названием спирт (если нет особых указаний) следует понимать этиловый спирт. Если не указана крепость, применяют спирт 90% (объёмный процент) (ГФ X, с. 18). Концентрацию спирта в НД приводят в объёмных процентах при температуре +20 °С. Для перерасчёта объёмного содержания спирта в процентах к содержанию спирта в процентах по массе и наоборот используют следующие формулы:

где q — содержание спирта по массе в % при 20 °С; v — объёмное содержание спирта в % при 20 °С; ρ — плотность водно-спиртового раствора при 20 ^оС, г/см³; 0,78927 — плотность абсолютного спирта при 20 ^оС, г/см³.

Валки

Хрупкий материал (например, плоды шиповника, рожки спорыньи) измельчают на валках. При их применении образуется меньше пыли. Величиной щели валков регулируют степень измельчения сырья. Валки с рифлёными поверхностями служат для предварительного измельчения материала. С помощью гладких валков измельчают материалы с величиной кусков в 20—22 раза, а на рифлёных — в 5— 10 раз меньше диаметра валка. Для мелкого измельчения часто используют многопарные валки.

Мельница «Эксцельсиор» Мельницу «Эксцельсиор» используют для измельчения корней, коры, листьев. Это ударно-центробежная мельница типа дисмембратора, состоящая из двух дисков — неподвижного и вращающегося со скоростью 250—300 об/мин. На дисках расположены выступы с заострёнными концами (в виде зубьев), одни входят в зазоры других. Измельчение сырья происходит за счёт удара, растирания, разрезания и разрывания. В зависимости от расстояния между дисками получают материал разной крупности. Производительность мельницы равна 50-300 кг/ч. В центре мельницы происходит грубое измельчение, а по мере передвижения к периферии — более тонкое (за счёт центробежной силы). Исследованиями влияния различных методов измельчения растительного сырья на эффективность процесса экстракции различных веществ, проведёнными в ХНИХФИ, установлено, что измельчение растительного сырья целесообразно проводить на валковых дробилках. В этом случае при экстракции динамическое равновесие по лекарственным веществам в системе твёрдое тело-жидкость наступает в 1,5 раза быстрее, так как при раздавливании сырья происходят разрыв воздухоносных полостей и образование в тканях микротрещин, что приводит к более быстрому проникновению экстрагента в сырьё, Коэффициент массопередачи при экстракции сырья, измельчённого вальцеванием, в 2 раза больше, чем измельченного обычными методами (например, дроблением или изрезанием). Чтобы условия экстрагирования растительного сырья характеризовались воспроизводимостью, показатели измельчённого сырья (насыпная масса, фракционный состав, удельная поверхность) должны находиться в допустимых пределах и контролироваться перед экстракцией (постадийный контроль). В связи с образованием при измельчении растительного материала большого количества пыли, иногда содержащей ядовитые или сильнодействующие вещества, необходимо применять меры по предотвращению её распространения в рабочем помещении (вентиляция, установленная над каждой мельницей для удаления пыли, использование рабочими, контактирующими с пылью, респираторов и спецодежды).

Технологические свойства измельчённого растительного материала Для выбора ёмкости оборудования, подбора загрузочных средств, расчёта количества экстрагента и проведения оптимизации процесса экстрагирования необходимо предварительное изучение технологических свойств подготовленного для экстракции измельчённого растительного сырья. К ним относят насыпную плотность (насыпную массу), фракционный состав растительной массы (средний диаметр частиц) и её сыпучесть, пористость слоя, коэффициенты поглощения сырья и образования внутреннего сока, а также (иногда) степень набухания сырья и коэффициент увеличения объёма экстрагента при растворении веществ. Определение насыпной массы (насыпной плотности) Насыпная масса измельчённого сырья — масса единицы объёма свободно насыпанного измельчённого сырья, обычно выражаемая в г/см³ или кг/м³. Её определение необходимо для выбора размера экстрактора. В мерный, предварительно взвешенный цилиндр на 100 см³ (или откалиброванную взвешенную тару) свободно насыпают измельчённый растительный материал со стандартным уплотнением (сырьё засыпают отдельными порциями при лёгком постукивании по стенке цилиндра или под воздействием вибратора) до метки (постоянного объёма). Затем цилиндр с сырьём или высыпанное сырьё взвешивают с точностью до 0,01 г. Насыпную массу (Нт, г/см³) вычисляют по формуле:

где М— масса сырья; V— объём сырья.

- По данным литературы, насыпная масса некоторых видов товарного сырья следующая: лист красавки — 0,20 г/см³, трава горицвета — 0,25 г/см³, корень валерианы — 0,30 г/см³, трава спорыша — 0,15 г/см³, листья крапивы — 0,09 г/см³.

Анализ фракционного состава. При экстрагировании растительного материала большое значение имеют характер и крупность измельчения сырья. Измельчение позволяет увеличивать межфазную поверхность растительного материала при экстрагировании. В зависимости от органа растения и его анатомического строения рекомендуют следующую измельченность сырья: листья, цветки, травы — 3—5 мм; корни, стебли, кора — 1—3 мм; • плоды, семена — 0,3—0,5 мм.

Для оценки однородности сырья определяют его фракционный состав с помощью ситового анализа с использованием комплекта фармакопейных сит. Для анализа берут 100 г измельчённого материала и просеивают через набор сит. Сначала навеску помещают на самое крупное верхнее сито № 60 (размер отверстий 6 мм), далее расположены сита с уменьшающимся диаметром отверстий: сита №№ 50, 40, 30, 20, 10 и 5. Закрывают комплект сит крышкой и донышком и встряхивают 5 мин. Затем по очереди освобождают сита, каждое встряхивают над листом гладкой бумаги в течение 1 мин, добавляя отсев на следующее сито. Остаток материала на каждом сите взвешивают с точностью до 0,01 г и выражают массу в % по отношению к навеске. По результатам ситового анализа можно рассчитать средний диаметр частиц по следующей формуле:

где х_i — массовый выход частиц узкой фракции, доля; d_i - средний геометрический.

Определение сыпучести. Для определения сыпучести используют виброустройство для снятия сыпучих характеристик марки ВП 12А. Значение сыпучести (Vc, г/с) при свободном высыпании рассчитывают по формуле:

где М — масса навески, г; т — время высыпания, с (определяют секундомером). Если применяют вибратор, расчёт проводят по формуле:

где М — масса сырья, г; т — полное время опыта, с; 20 — время утряски, с.

Величину сыпучести используют при расчёте загружающих устройств и определении времени загрузки в экстрактор.

Определение пористости (порозности) слоя растительного сырья. Пористость слоя — одна из важных характеристик, определяющих его гидродинамическое сопротивление и межфазную эффективную поверхность. Различают пористость внутреннюю (поры внутри частиц сырья) и внешнюю (объём между частицами сырья в слое). При решении гидродинамических вопросов микропористость частиц не учитывают, так как жидкость движется в основном по каналам между частицами (в свободном объёме слоя). Пористость (порозность) слоя (е) определяют по формуле:

где Vc - объём слоя, м³; Vm — объём, занятый частицами материала, м³.

Набухаемость сырья/ При расчёте необходимого количества экстрагента для получения настоек или жидких экстрактов и выборе коэффициента заполнения экстракторов следует учитывать количество жидкой фазы, остающейся в растительном материале за счёт его набухания, и увеличение объёма набухшего сырья. По ГФ XI (вып. 2, с. 147) при изготовлении настоев и отваров определяют коэффициент водопоглощения — количество жидкости, удерживаемой 1 г растительного сырья после его отжатия в перфорированном стакане инфундирки. Аналогичным образом определяют массу или объем экстрагента, поглощаемый единицей растительного сырья. С этой целью 10 г растительного сырья заливают отмеренным количеством экстрагента (100 мл) и оставляют на 3 ч. Затем сливают свободный экстрагент в мерный цилиндр и определяют его объём, а увлажнённый растительный материал взвешивают. Рассчитывают количество экстрагента, поглощённого единицей массы растительного сырья, и устанавливают увеличение объёма растительного сырья. Далее можно определить пористость (порозность) слоя набухшего растительного сырья. С этой целью набухший материал помещают в сетку, укреплённую на стержне, и опускают в строго отмеренный объём жидкой фазы. При дальнейших расчётах учитывают объём жидкости, вытесняемой сеткой со стержнем (Vct), определённый ранее. Набухший материал заливают отмеренным объёмом экстрагента (V_D). После погружения в экстрагент сетки с набухшим материалом фиксируют объём жидкости с набухшим материалом (V). Объём набухших частиц (в м³) будет равен: V_H = V—V_D—Vct. Объём пор в набухшем материале можно определить при заливе в мерном цилиндре слоя набухшего материала отмеренным количеством жидкой фазы (Vж) при постукивании о стенки цилиндра для вытеснения пузырьков воздуха. За счёт заполнения каналов пор общий объём (Vo) будет меньше, чем суммарный объём жидкости и материала: Vп = V_H + Vж — Vo. Таким образом можно рассчитать пористость слоя набухшего материала в процентах.

 

Настойки (Tincturae)

Настойки представляют собой прозрачные, разбавленные, окрашенные жидкие спиртовые и спирто-водные извлечения из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента (ГФ XI). Настойки — разбавленные по сравнению с экстрактами извлечения. Из одной части растительного сырья по массе получают пять (если лекарственные вещества несильнодействующие) или десять [если лекарственные вещества ядовитые или сильнодействующие (вещества списка А и Б)] объёмных частей настойки. Для отдельных настоек всоответствующих ФС предусмотрено другое соотношение исходного растительного сырья и готовой настойки. В настойках количество действующих веществ (алкалоидов, гликозидов и др.) определяют химическими или инструментальными методами.

При осуществлении ТП в производстве фитопрепаратов соблюдение правил производственной и личной гигиены обслуживающего персонала должно обеспечить выпуск высококачественного готового продукта, охрану здоровья работающего персонала, безопасные условия труда, исключить микробное обсеменение препарата во время производства, хранения и транспортирования. Приготовление дезинфицирующих растворов, Подготовка персонала, Подготовка производственных помещений, Подготовка оборудования.

Приготовление экстрагента Для проведения процесса экстрагирования сначала готовят экстрагент, состоящий из смеси спирта и воды. Концентрация спирта зависит от природы действующих веществ, содержащихся в растительном сырье. Если в составе сырья содержатся дубильные вещества или соли алкалоидов, в качестве экстрагента обычно используют 40% этиловый спирт (соли алкалоидов лучше растворяются в разбавленном спирте), При наличии в сырье гликозидов используют 70% этиловый спирт. Вместе с гликозидами в сырье содержатся ферменты, способные катализировать гидролиз гликозидов. Ферменты не растворимы в спирте, 70% спирт позволяет их изолировать. При наличии в сырье эфирных масел применяют концентрированный (90-95%) этиловый спирт, имеющий большую ёмкость по растворению эфирных масел. Расчётное количество спирта-ректификата из мерника загружают в мерник-смеситель и затем добавляют расчётное количество очищенной воды из мерника, в результате разности плотностей происходит самопроизвольное перемешивание растворителей. Для более быстрого и равномерного смешения применяют мерники-смесители с мешалками. В связи с тем, что измельчённое растительное сырьё набухает, объём экстрагента для настоек, получаемых в соотношении 1:5, составляет 7—8 обл., а для настоек, получаемых в соотношении 1:10, — 12-13 об.ч.

Измельчение сырья

Измельчение растительного материала осуществляется в измельчителе до различной крупности частиц на различных мельницах. Измельчённую массу сырья не подвергают просеиванию, так как действующие вещества в мякоти и прожилках листьев, стеблях и других органах растения распределены неравномерно. Поэтому в экстракторы загружают после смачивания в ёмкости или послойно всю измельчённую массу сырья, состоящую из частиц различных размеров.

    Экстрагирование сырья

Поскольку настойки по существу — разбавленные извлечения, экстрагирование сырья осуществляют методами мацерации и перколяции. Для выбора технологического режима исследуют кинетику экстрагирования растительного материала и определяют время установления динамического равновесия в системе твёрдое вещество-жидкость по действующим веществам. Исходя из полученных результатов, подбирают режим настаивания и скорость вытеснения извлечения экстрагентом (если используют метод перколяции). Иногда применяют различные способы интенсификации процесса экстрагирования (вибрацию, пульсацию, циркуляцию экстрагента и т.д.). Извлечение из сырья получают в соотношении 1 (масс):5 (об.ч.) или 1 (масс): 10 (об.ч.), т.е. готовят разбавленные вытяжки.

    Отстаивание и фильтрование

Извлечения, полученные при экстрагировании сырья, отстаивают в отстойнике при 8—10 °С в течение регламентированного в НД времени. Низкая температура в помещении способствует уменьшению растворимости балластных веществ (белков, слизи и др.) и их осаждению. В период отстаивания осуществляют постадийный контроль полученных вытяжек на содержание действующих веществ или сухого остатка, концентрацию спирта и (при необходимости) корректируют эти показатели. После отстаивания извлечение фильтруют через фильтр. Часто фильтрование сочетают с декантацией, т.е. сливают сверху с помощью вакуума или путём сифонирования с фильтром-грибком осветлённую вытяжку, а затем вытяжку с осадком фильтруют (обычно через друк-фильтр под давлением инертного газа). Полученное извлечение подвергают постадийному контролю.

Фасовка и упаковка

Изготовленную настойку расфасовывают дозатором во флаконы различной ёмкости в соответствии с НД и осуществляют их упаковку.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ НАСТОЕК РАСТВОРЕНИЕМ ЭКСТРАКТОВ идентично процессу изготовления спиртовых растворов. Экстракты сухие или густые в определённом соотношении растворяют в спирте соответствующей концентрации. Полученный раствор отстаивают при температуре не выше 8 ^оС, фильтруют и доводят растворителем до нормы. СЛОЖНЫЕ НАСТОЙКИ получают, как и простые, методами перколяции или растворения. При изготовлении настоек из нескольких видов растений сырьё предварительно измельчают, а затем смешивают в рассчитанных количествах для получения равномерной смеси. Далее сырьё замачивают в отдельном аппарате или загружают послойно экстрактор, настаивают и подвергают перколяции описанным ранее методом.

Частная технологии настоек

Производство настойки валерианы (Tfnctura Valerianae) Настойку готовят из корневищ и корней валерианы лекарственной (Rhizomata cum radicibus Valerianae) в соотношении 1:5, экстрагент — 70% спирт.

Характеристика сырья. Валериана лекарственная {Valeriana officinalis L.), семейство валериановые (Valerianaceae), — многолетнее травянистое растение с вертикальным коротким корневищем, усаженным многочисленными корнями. Растение распространено по всей территории России (за исключением севера Сибири). Произрастает обычно во влажных местах. Сбор дикорастущей валерианы затруднён, так как она растёт очень разреженно. Поэтому валериану культивируют в средней полосе, получая подземную часть большой массы (общая длина культивированных корней 15-20 см, корневищ—до 5 см, боковых корней — 4-8 см). Заготовку корней и корневищ осуществляют осенью. Выкопанные корни моют, сушат сначала на воздухе, затем в сушилках при температуре не выше 40 "С. Сырьё состоит из вертикальных коротких бугристых корневищ (длиной 1-5 см), густо покрытых со всех сторон многочисленными тонкими цилиндрическими придаточными корнями длиной 4—20 см и диаметром 1-2 мм. Химический состав. В корнях и корневищах валерианы содержится эфирное масло (около 0,5—2%), изовалериановая кислота. Эфирное масло преобладает в тонких корнях, а изовалериановая кислота -в толстых корневищах. Основная часть эфирного масла — сложный эфир борнеола с изовалериановой кислотой — борнилизовалерианат (бициюшческие терпеноиды) (рис. 1). В масле также содержатся в небольшом количестве эфиры борнеола с уксусной, муравьиной и другими кислотами, терпинеол, пинен, камфен. В свежем корне обнаружены алкалоиды (0,01%) хатинин и валерин. В сырье также обнаружены гликозидные соединения (валерозиды), валепотриаты (0,8—2,5%), дубильные вещества и смолы.

Рис. 1. Структурная формула борнилизовалерианата.

В корнях и корневищах содержание экстрактивных веществ, извлекаемых 70% спиртом, составляет не менее 25%, влаги — не более 10%, золы — не более 13%. Применение. Валериана (от лат. valere — быть здоровым) и препараты из неё оказывают успокаивающее (седативное) и спазмолитическое действия. Их применяют при повышенной возбудимости, бессоннице, спазмах гладких мышц желудочно-кишечного тракта. Промышленный сбор валерианы для госпиталей начали производить ещё при Петре I. Производство. Для получения 1 т настойки необходимо 222,5 кг измельчённого сырья и 803,3 л этилового спирта в пересчёте на 100%. Аппаратурная схема производства настоек представлена на рис. 4-13. Процесс изготовления настойки валерианы состоит из следующих стадий. Измельчение. Сырьё измельчают до крупности 0,5—1 мм, взвешивают на весах и направляют в экстрактор. Разбавление спирта. Спирт из мерника 1 и воду из мерника 2 тщательно смешивают в мернике-смесителе до получения 70% спирта. Сначала заливают рассчитанное количество спирта-ректификата, затем — воду. В результате разности плотностей происходит их перемешивание. • Загрузка перколятора. Измельчённое сырьё небольшими порциями засыпают в экстрактор, где тщательно смешивают с 70% спиртом. Смесь оставляют для набухания на 30 мин при комнатной температуре. Из мерника на сырьё заливают 70% спирт до образования «зеркала». Перколятор плотно закрывают крышкой и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Вытеснение. После настаивания кран перколятора открывают с таким расчётом, чтобы за час из него вытекало вытяжки в количестве 1/10—1/15 полезного объёма экстрактора. С этой же скоростью сверху на сырьё поступает чистый экстрагент. Вытяжку собирают в сборник, а затем взвешивают в сборнике на весах. Перколяцию проводят до получения необходимого количества извлечения в соотношении 1:5 (из 1 кг растительного сырья получают 5 л настойки). • Отстаивание и стандартизация. Вытяжку отстаивают при температуре 8 °С в течение 24 ч в отстойнике и анализируют. Если константы завышены, прибавляют экстрагент. Настойка валерианы представляет собой прозрачную, красно-бурого цвета жидкость с характерным ароматным запахом. Сухой остаток настойки должен составлять не менее 3%, содержание сложных эфиров в пересчёте на этиловый эфир кислоты валереновой — не менее 0,3%, спирта — не менее 65%. • Фильтрация и расфасовка. Настойку процеживают под давлением инертного газа через фильтр-пресс и помещают в мерник, из которого она поступает в фасовочную машину. Затем её расфасовывают в бутылки, которые сразу закупоривают пробками и колпачками, а на бутылки наклеивают этикетки. Другие настойки получают аналогичным способом. Различия заключаются в разных концентрациях спирта в экстрагенте и режиме настаивания и вытеснения. Выбор концентрации спирта для экстрагирования зависит от физико-химических свойств действующих веществ. Если в сырье содержатся алкалоиды, дубильные вещества, хорошо растворимые в воде, используют более разбавленный спирт (обычно 40%), для гликозидных настоек — 70%, а для настоек с эфирными маслами — 90— 95% спирт. • Время настаивания и скорость вытеснения зависят от анатомической природы растительного материала. Настойка мяты перечной — единственное исключение, так как её готовят в соотношении 1:20 (экстрагент — 90% спирт) и с добавлением эфирного масла (5%). В фармакопеях разных стран приведены разные рекомендации по технологии настоек. Например, румынская и чехословацкая фармакопеи при изготовлении настоек методом перколяции предписывают равномерное увлажнение растительного сырья половинным количеством экстрагента и выдержку его в закрытом аппарате в течение 3—6 ч (итальянская фармакопея — 12 ч, японская — 2 ч, американская — 15 мин, английская и международная — 4ч). Время отстаивания, согласно японской фармакопее, должно составлять 2 дня, румынской — 6 дней в прохладном месте, чехословацкой — 12 ч, а при изготовлении настоек вихревой экстракцией — 3 дня при низкой температуре и т.д.

Экстракты (Extracts)

Экстракты представляют собой концентрированные извлечения из растительного лекарственного сырья, из которых частично или полностью удалён растворитель (ГФ XI). Их часто применяют в смеси с лекарственными веществами в виде таблеток, драже, суппозиториев и т.д. В ГФ X включено 15 экстрактов, многие готовят по ТУ, ФС, Временной фармакопейной статье (ВФС), ФСП. В медицинской практике, согласно справочникам Л С, находит применение 46 экстрактов. В зависимости от консистенции экстракты подразделяют на жидкие (Extractafluida), густые (Extracta spissa) и сухие (Extracta sicca). • К жидким экстрактам относят спиртовые или спирто-водные концентрированные извлечения, 1 или 2 объёмные части которых получают из 1 части по массе высушенного растительного сырья (ГФ XI). Концентрация действующих веществ в жидком экстракте должна соответствовать концентрации в массовой единице сырья. • К густым экстрактам относят сгущённые извлечения, содержащие до 15—25% влаги и по консистенции, представляющие густую, малоподвижную массу (обычно их используют для приготовления различных лекарственных форм). • К сухим экстрактам относят концентрированные вытяжки порошкообразной консистенции с содержанием влаги не выше 5%. — Принят усреднённый условный выход экстрактов из растительного сырья, используемый для ориентировочных расчётов: при приготовлении густых экстрактов из 1 части массы сырья получают 0,25 части массы экстракта, а при приготовлении сухих экстрактов — из 1 части массы сырья — 0,20 части массы экстракта. Однако возможны значительные отклонения от этих показателей, так как на содержание экстрактивных веществ влияет природа экстрагента и растительного сырья.

    Жидкие экстракты (Extracts fluida)

Для получения жидких экстрактов в качестве экстрагента используют только спирто-водные растворы, так как растворитель входит в состав экстракта, который должен выдерживать длительное хранение. Чаще всего для получения жидких экстрактов применяют 70% спирт. Особенности технологии жидких экстрактов обусловлены соотношением лекарственного сырья и получаемого объёма экстракта, которое должно соблюдаться при их получении. Методы, используемые для производства жидких экстрактов, можно разделить на три группы.

1. Производство жидких экстрактов путём экстрагирования растительного сырья методом перколяции.

2. Производство жидких экстрактов методом реперколяции.

3. Получение жидких экстрактов на основе противоточной экстракции.

Метод перколяции При эксфакции растительного сырья методом перколяции на 1 его часть массы расходуется, как правило, 7—8 объёмных частей экстрагента. Поэтому для получения концентрированного жидкого экстракта после настаивания собирают методом вытеснения в отдельный сборник 85 объёмных частей первичной концентрированной вытяжки (количество сырья принимают за 100 массовых частей). Далее процесс экстракции проводят до истощения сырья по принятой схеме, но разбавленную вытяжку собирают во второй сборник (она составляет 600-700 объёмных частей по отношению к сырью). Разбавленную вытяжку подвергают вакуум-выпарке до 7—8 массовых частей, остаток смешивают с концентрированной вытяжкой и добавляют экстрагент до 100 объёмных частей. Полученный раствор отстаивают при температуре не выше 8 °С (обычно в течение 1—3 сут), стандартизуют в соответствии с требованиями НД и фильтруют через друк-фильтр под давлением инертного газа (или процеживают). Далее жидкий экстракт подают на расфасовку. Из шрота регенерируют спирт. Представленная схема производства принята в связи с тем, что, если подвергать выпарке всю вытяжку, остаётся водный остаток (спирт как более летучий компонент отгоняется быстрее воды). По этой же причине необходима упарка разбавленной вытяжки не до 15, а до 7—8 объёмных частей (при добавлении к концентрированному извлечению 15 объёмных частей водного раствора происходит снижение концентрации спирта в жидком экстракте выше допустимых по НД пределов). Недостатки метода следующие: большие затраты теплоагента на выпарку разбавленной вытяжки; потеря в процессе выпарки летучих веществ, возможное разрушение действующих веществ.

Метод реперколяции Реперколяция — повторная перколяция с проведением процесса экстрагирования в батарее перколяторов. В связи с возможным разложением термолабильных лекарственных веществ было необходимо разработать метод, позволяющий получать нативный комплекс веществ в концентрированном состоянии без выпаривания или при частичном выпаривании. В 1866 г. Скиб предложил видоизменённый способ перколяции, назвав его радиальной перколяцией, а в 1888 г.— реперколяцией. Эти способы пригодны лишь при работе с небольшими объёмами. Известны следующие варианты реперколяции. 1. Реперколяция с незаконченным циклом. В экстрактор послойно загружают растительный материал (количество принимают за 100 массовых частей), заливают его необходимым количеством экстрагента, настаивают, полученное концентрированное извлечение сливают в количестве 80 объёмных частей. Далее продолжают экстрагирование и получают разбавленное извлечение, используемое для замачивания и экстракции новой порции сырья в количестве, принятом за 100 массовых частей (2-й перколятор). После настаивания из 2-го экстрактора сливают 100 объёмных частей концентрированной вытяжки, которая вместе с первой концентрированной вытяжкой передаётся на отстаивание при температуре 8 ^оС, а затем поступает на фильтрацию. Разбавленная вытяжка из 2-го экстрактора поступает на замачивание растительного материала в 3-м экстракторе и т.д. Достоинство метода — получение нативцого жидкого экстракта без выпаривания, следовательно, без затраты теплоагента на выпарку, а недостатки — незавершённость производства (наличие разбавленной вытяжки) и более низкий выход действующих веществ. 2. Реперколяция с законченным циклом и упариванием части слабого извлечения. Рассчитанное для получения серии жидкого экстракта количество сырья принимают за 100 массовых частей и делят на пять равных порций. Первую порцию растительного материала смачивают и послойно загружают в экстрактор (20 массовых частей), настаивают и сливают 18 объёмных частей концентрированной вытяжки. Разбавленную вытяжку используют для смачивания и послойной загрузки сырья во 2-й экстрактор, материал настаивают, из 2-го экстрактора сливают 20 объёмных частей концентрированной вытяжки, и так процесс продолжают до 5-го экстрактора. Из 5-го экстрактора сливают 20 объёмных частей концентрированной вытяжки, а разбавленную вытяжку упаривают до 2 объёмных частей. Все концентрированные вытяжки объединяют (100 объёмных частей отшивают при температуре не выше 8 °С и фильтруют). Этот метод включён в Германскую Фармакопею. Достоинства метода — завершённость производства, высокий выход действующих веществ и присутствие в экстракте преимущественно нативного, не подвергнутого термической обработке комплекса (упаривается лишь небольшая часть вторичной вытяжки). Недостатки метода — большая длительность процессам необходимость затраты теплоагента на выпарку. 3. Реперколяция с законченным циклом без выпарки Экстракцию проводят в батарее из трёх перколяторов различной ёмкости. В экстракторы загружают сырьё в убывающих количествах — в соотношении 50:30:20. Если всё количество сырья принять за 100 массовых частей, то концентрированную вытяжку сливают в возрастающем соотношении (20:30:50), получая в целом 100 объёмных частей концентрированного извлечения. В первый перколятор загружают послойно 50 массовых частей сырья, настаивают необходимое время и затем постепенно сливают 20 объёмных частей концентрированной вытяжки, подавая в экстрактор свежий извлекатель. При дальнейшей экстракции собирают разбавленную вытяжку, служащую экстрагентом для второй порции сырья. После настаивания из 2-го перколятора сливают 30 объёмных частей концентрированной вытяжки, а разбавленную вытяжку используют для экстракции сырья в 3-м перколяторе. После настаивания из 3-го перколятора сливают 50 объёмных частей концентрированной вытяжки, а процесс экстрагирования прекращают. Таким образом из 100 массовых частей сырья получают 100 объёмных частей концентрированной вытяжки. Вытяжку стандартизуют, отстаивают, фильтруют и получают жидкий экстракт. Из шрота осуществляют регенерацию спирта. Достоинства метода — законченный характер, получение жидкого экстракта без термической обработки, содержание в нём нативного комплекса действующих веществ. Недостатки — длительность процесса получения вытяжки и более низкий выход действующих веществ из-за неполноты их экстракции. Метод включён в Фармакопею США. — Существуют и другие варианты реперколяции, имеющие аналогичные достоинства и недостатки. Все их можно использовать в условиях фармацевтических фабрик (исходя из аппаратурных возможностей) для получения небольших серий жидких экстрактов. Широкое применение на химико-фармацевтических заводах и фармацевтических фабриках имеет противоточный метод периодической экстракции.

Анализ жидких экстрактов

Экстракты подвергают анализу на содержание действующих или экстрактивных (сухой остаток) веществ, количественное содержание спирта методом его отгонки (см. настойки) и чистоту (содержание тяжёлых металлов не должно превышать 0,01%) (ГФ XI). Номенклатура и особенности технологии жидких экстрактов Жидкие экстракты можно получать как методом перколяции, так и различными методами реперколяции и противоточной экстракции. Выбор метода зависит от количества сырья и возможностей производства. Большинство жидких экстрактов готовят на 70% спирте. Номенклатура жидких экстрактов регулярно изменяется (например, внедрены в производство экстракты пассифлоры, магнолии, родио- лы, элеутерококка, хвоща, исключены из номенклатуры экстракты спорыньи, хлопчатника, подсолнечника). Преимущества жидких экстрактов следующие. • Содержание в единице объёма нативного комплекса действующих веществ в том же количестве, что и в массовой единице растительного сырья, что удобно при изготовлении из них аптечных лекарственных форм. Сохранение в жидких экстрактах, полученных методами реперколяции и противоточной периодической экстракции, эфирных масел, фитонцидов и других летучих веществ. Недостаток жидких экстрактов — получение насыщенных действующими и сопутствующими веществами концентрированных извлечений. Поэтому незначительные изменения в концентрации спирта или объёме экстрагента приводят к образованию осадка. Следовательно, необходима герметичная укупорка флаконов с жидким экстрактом.

Густые и сухие экстракты