Этиотропное лечение беременных, рожениц и родильниц

Этиотропное лечение COVID-19 женщин в период беременности и кормления грудью в настоящее время не разработано. Рекомбинантный интерферон бета-1b, противомалярийные препараты противопоказаны к применению во время беременности. Однако в качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против COVID-19 по жизненным показаниям. В остальных случаях следует учитывать их безопасность при беременности и в период грудного вскармливания. 

Лечение должно быть начато как можно раньше, что в большей степени обеспечивает выздоровление. Противовирусные препараты беременным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания необходимо назначать и в более поздние сроки от начала заболевания. 

При назначении противовирусных препаратов кормящим женщинам решение вопроса о продолжении грудного вскармливания зависит от тяжести состояния матери. 

 

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

 

В патогенезе ОРДС вследствие COVID-19 основную роль играет избыточный ответ иммунной системы со стремительно развивающимся тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов создает угрозу возникновения и прогрессирования ОРДС, причем интервал времени между первым и вторым событием может составлять менее 1 суток. В этих условиях чрезвычайно важно начать упреждающую терапию, основными препаратами которой являются блокаторы ИЛ-6. К ним относятся тоцилизумаб и сарилумаб, которые хорошо известны как препараты для лечения ревматоидного артрита. При отсутствии данных препаратов необходимо по жизненным показаниям начать терапию глюкокортикостероидами (ГКС). Кроме того, при среднетяжелых формах пневмоний с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений легких и других органов, обусловленных COVID-19, можно рассматривать назначение таблетированного препарата барицитиниб (относится к группе ингибиторов янус-киназ) в качестве дополнительной терапии.

Условиями для назначения упреждающей противовоспалительной терапии являются сочетание данных КТ ОГК: значительный объем уплотненной легочной ткани / распространённость 50 – 75% объема легких (КТ3) с 2-мя и более признаками 

- снижение SpO₂,

- СРБ > 60 мг/л или рост уровня СРБ в 3 раза на 8-14 дни заболевания,

- лихорадки >38 0С в течение 5 дней,

- лейкоциты < 3,0-3,5*10⁹ /л,

- лимфоциты < 1*109 /л и/или < 15%.

При наличии лабораторной возможности определения уровня ИЛ-6 упреждающая противовоспалительная терапия должна быть начата при значении > 40 пк/мл. Другим лабораторным ориентиром может служить уровень ферритина крови (> 1000 нг/мл).

Противопоказаниями для назначения ингибиторов рецепторов ИЛ-6 являются: 

• сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID-19;

• вирусный гепатит В;

• сопутствующие заболевания, связанные, согласно клиническому решению, с неблагоприятным прогнозом;

• иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов;

• нейтропения составляет < 0,5*10⁹/л; 

• повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы; 

• тромбоцитопения < 50*10⁹/л.

При туберкулезе ингибиторы рецепторов ИЛ-6 назначаются с осторожностью после консультации с фтизиатром.

Препараты для упреждающей противовоспалительной терапии представлены в Приложении 8. 

В целом стероидная терапия, по-видимому, не добавляет преимуществ в отношении клинического исхода при лечении инфекции COVID-19. Напротив, терапия ГКС может замедлить выведение вируса. Однако у пациентов с подтвержденной ОРДС без инфекции COVID-19 описана польза от применения низких доз дексаметазона в течение ограниченного периода в значительном снижении смертности. И хотя это косвенное доказательство, представляется целесообразным рассматривать применение дексаметазона только у пациентов с подтвержденным ОРДС по показаниям интенсивности.

Следствием тяжелого жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов может стать развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который сопряжен с высоким риском венозной тромбоэмболии и летальных исходов. Клинические наблюдения показали, что назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), а при их отсутствии гепарина, приводит к обеспечению радикальной выживаемости больных. Гепарин оказывает как непрямое, так и прямое противовоспалительное действие. Ликвидируя микротромбозы, гепарин нормализует микроциркуляцию в легком. Это способствует переводу патологического воспаления в эффективный иммунный ответ, таким образом, обеспечивая адъювантный эффект для противовоспалительной терапии.

При госпитализации пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным COVID-19 рекомендуется определение в крови уровня D-димера, протромбинового времени, фибриногена и развернутого анализа крови, включающего уровень тромбоцитов. 

Назначение НМГ, как минимум, в профилактических дозах показано ВСЕМ госпитализированным пациентам. В случае недоступности НМГ возможно использование нефракционированного гепарина (НФГ).

Противопоказания для начала использования профилактических доз НМГ/НФГ – продолжающееся кровотечение, уровень тромбоцитов в крови ниже 25*10⁹/л, выраженная почечная недостаточность (для НМГ). Повышенное Протромбиновое время и АЧТВ не относятся к противопоказаниям к назначению НМГ/НФГ.

При тромботических осложнениях (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий и тромбозы иной локализации) следует перейти на лечебные дозы НМГ/НФГ. Список возможных к назначению антикоагулянтных средств представлен в Приложении 9.

У пациентов с иммунной тромбоцитопенией в анамнезе для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать фондапаринукс натрия. Фондапаринукс натрия, в отличие препаратов НМГ/НФГ, лишен потенциально благоприятных плейотропных эффектов, однако с другой стороны он не способствует снижению уровня тромбоцитов в крови. 

Низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия не рекомендуется использовать у пациентов с быстро меняющейся функцией почек. 

Пациентам, получающим пероральные антикоагулянты по другим показаниям, при не тяжелых проявлениях COVID-19, их прием можно продолжить. При неприемлемых лекарственных взаимодействиях с препаратами для лечения COVID-19 (приём лопиновира/ритонавира), а также при тяжелой форме COVID-19 рекомендуется переход на лечебные дозы гепарина (предпочтительно низкомолекулярного). 

Кратность определения D-димера, протромбинового времени, фибриногена и количества тромбоцитов зависит от тяжести по COVID-19 инфекции, важна динамика как в сторону повышения, так и понижения показателей. 

Для диагностики ДВС-синдрома важно оценивать в динамике:

количество тромбоцитов, фибриноген, D-димер, протромбиновое время. У госпитализированных больных при лёгком варианте течения 1 раз в 4-5 дней, при средней тяжести 1 раз в два дня, при тяжёлом – ежедневно. Внеочередной анализ вышеперечисленных показателей берётся при усугублении тяжести по COVID 19.

У пациентов с коагулопатией потребления при отсутствии кровотечений следует поддерживать уровень тромбоцитов выше 20*10⁹/л, фибриногена – выше 2,0 г/л. У пациентов с кровотечениями следует поддерживать уровень тромбоцитов выше 20*10⁹/л, фибриногена – выше 2,0 г/л, протромбиновое отношение <1,5.

Основными критериями эффективности упреждающей противовоспалительной терапии являются динамика клинического ответа: снижение уровня лихорадки, улучшение самочувствия, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение SpО₂. При этом эффект от блокаторов ИЛ-6 наступает в течение 12 ч (чаще используются 1-2 инъекции), лечения ГКС – от 12 до 72 ч (курс 2-3 суток), терапии антикоагулянтами – от 120 ч (курс от 5 дней). Если эффект от упреждающей противовоспалительной терапии не получен, то необходимо предполагать другие причины ухудшения состояния (прогрессирование пневмонии, сепсис и др.).

При лечении COVID-19 необходимо обеспечивать достаточное поступление жидкости в организм. Восполнение суточной потребности в жидкости должно обеспечиваться преимущественно за счет пероральной регидратации. Суточная потребность в жидкости должна рассчитываться с учетом лихорадки, одышки, потерь жидкости при диарее, рвоте (в случае наличия у пациента таких симптомов). В среднем достаточное количество жидкости (1,5-2 литра в сутки и более, если нет противопоказаний по соматической патологии). При выраженной интоксикации, а также при дискомфорте в животе, тошноте и/или рвоте показаны энтеросорбенты (диоксид кремния коллоидный, полиметилсилоксанаполигидрат и другие). 

Пациентам в тяжелом состоянии (ОРИТ) при наличии показаний проводится инфузионная терапия. Следует с осторожностью подходить к инфузионной терапии, поскольку избыточные трансфузии жидкостей могут ухудшить насыщение крови кислородом, особенно в условиях ограниченных возможностей искусственной вентиляции легких, а также спровоцировать или усугубить проявления ОРДС. Объем инфузионной терапии должен составлять 10-15 мл/кг/сут. 

При проведении инфузионной терапии важное значение имеет скорость введения жидкости. Чем меньше скорость введения жидкости, тем безопаснее для пациента. 

В условиях проведения инфузионной терапии врач оценивает суточный диурез, динамику артериального давления, изменения аускультативной картины в легких, гематокрита (не ниже 0.35/л). При снижении объема диуреза, повышении артериального давления, увеличения количества хрипов в легких, снижении гематокрита объем парентерально вводимой жидкости должен быть уменьшен.

Для снижения объема инфузионной терапии поддержание нутритивного статуса пациента при необходимости нужно проводить методом зондового питания с использованием стандартных и полуэлементарных смесей для энтерального питания. Питание должно быть частым и дробным для исключения переполнения желудка и уменьшения экскурсии легких.

С целью профилактики отека головного мозга и отека легких пациентам целесообразно проводить инфузионную терапию на фоне форсированного диуреза (фуросемид 1% 2–4 мл в/м или в/в болюсно). 

С целью улучшения отхождения мокроты при продуктивном кашле назначают мукоактивные препараты (ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин). Бронхолитическая ингаляционная терапия (с использованием небулайзера) с использованием сальбутамола, фенотерола, с применением комбинированных средств (ипратропия бромид+фенотерол) целесообразна при наличии бронхообструктивного синдрома.