Перекрестная модель исследования (crossover design)

Такой дизайн исследования позволяет оценить и экспериментальное и контрольное лечение у одних и тех же испытуемых. В перекрестных исследованиях пациенты рандомизируются в группы экспериментального и контрольного лечения, завершив первый курс, после периода отмывки, когда показатели возвращаются к исходным, пациенты проходят второй курс лечения. Перекрестная модель является экономичной, не требует участия большого числа пациентов, хорошо подходит для определения безопасности препарата. Однако исследования такого дизайна требуют большего времени (каждый пациент проходит два курса лечения плюс периоды отмывки). Кроме того, необходимо получения большего количества характеристик у каждого больного, к тому же, эффекты одного курса могут смешиваться с эффектами другого лечения.

Поперечными, или одномоментными (cross-sectional) называют исследования, в которых обследование каждого пациента выполняется однократно. В итоге описывается картина болезни у одного больного или группы пациентов, уточняются симптоматика, отношение отдельных симптомов с основным диагнозом и тяжестью болезни. Истинно поперечные исследования встречаются редко, поскольку врачи стремятся в пределах возможного построить временные ряды явлений, стадий заболевания. В прошлом наблюдение за развитием болезней было основным методом их изучения. Этот метод позволял получить верные представления главным образом о скоротечных заболеваниях. В настоящее время основным объектом медицинских исследований становятся хронические, длительно протекающие болезни. Поэтому простое наблюдение может привести к ошибке. В связи с этим ориентируются на продольные исследования.

Продольными (longitudinal, лонгитудинальными) называют исследования с выделением группы людей, за которыми в течение некоторого времени наблюдают и повторно (хотя бы один раз) оценивают их состояние. Наблюдение не обязательно должно быть длительным. Для анализа естественного развития острого заболевания достаточно нескольких дней, для других известных заболеваний на это могут потребоваться месяцы, годы или десятилетия.

Если исследование выполнено только с помощью анализа материалов, взятых из историй болезни или иных документов, то это называется ретроспективным сбором данных. Например, по архивным документам выделяют группу лиц, прошедших в клинике некоторое обследование 10 лет назад, и выясняют их состояние на сегодняшний день. Очевидный недостаток - невозможность изменить методику первичного обследования, подбор групп, а достоинство - это оперативность и дешевизна.

Ретроспективно, в прошлом, отмечают у больных наличие какого-то общего фактора, например, курения. Если в контрольной группе этот фактор в прошлом встречался реже, то можно предположить, что заболевание связано с ним. Такая организация соответствует исследованию типа «случай-контроль» (ИСК). В основном этот вид исследования был распространен в 50-е годы.

К сожалению, никогда нет уверенности, что наблюдаемая в этих исследованиях группа отражает общие для всех больных характеристики. Кроме того, сведения о прошлом не бывают абсолютно верными. Поэтому результаты ИСК обычно не рассматриваются как исчерпывающе доказательные.

Тем не менее, поскольку такая организация исследований относительно дешева и проста, методология такого типа исследований применяется.

Проспективным (prospective) называют исследование, когда группа больных специально формируется и целенаправленно отслеживается.

Принципы организации проспективных исследований подробно описаны и непрерывно совершенствуются. Главная особенность таких работ - полная определенность наблюдаемой группы, выявляемых состояний и методов обследования до начала исследования. Проспективные исследования дорогостоящи, однако они самые плодотворные и доказательные.

Проспективные исследования предполагают наличие опытной и контрольной групп, пациентов распределяют по группам случайным образом (рандомизация), при этом группы не должны различаться по параметрам, влияющим на исход заболевания.

Состояние всех пациентов прослеживается в течение определенного, часто довольно длительного времени (проспективное исследование), по истечении которого сравнивается частота наступления клинически важных конечных точек (выздоровление, смерть, осложнения) в опытной и контрольной группах.

Различают наблюдения, при проведении которых исследуется естественное развитие заболеваний. При этом результаты обследования соотносятся с предшествовавшими им исходными особенностями изучаемых параметров. Такие работы называют исследованиями причинных факторов. Например, заболеваемость ишемической болезнью сердца зависит от артериального давления и концентрации холестерина в крови.

Проспективные исследования могут быть и с преднамеренным вмешательством в естественный ход событий. К таким исследованиям относят многие испытания средств лечения и профилактики.

Контролем могут быть:

1. Плацебо.

2. Другое активное лечение.

3. Группа, не получающая никакого лечения.

4. Другая доза того же препарата.

5. Группа, получающая «обычное лечение». Оно строго не оговаривается протоколом, и в этом состоит отличие от группы «другое активное лечение», где сравнительная терапия четко определена протоколом.

6. Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.

7. Сравнение с анамнестическими данными других пациентов

Отношение к анамнестическому (историческому) контролю внастоящее время скептическое. Spilker B. приводит пример, когда в 44 из 56 работ с историческим контролем изучаемый препарат имел преимущество перед сравнительной терапией; в то же время, лишь 10 из 50 рандомизированныхпроспективных исследований это подтвердили. Основная причина - невозможность полностью избежать субъективности при подборе исторической группы сравнения, что приводит к ложным выводам.

 

Использование плацебо и рандомизации в слепых

исследованиях - возможность выявить снижение

преднамеренных и непреднамеренные искажений

Плацебо - это фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. При проведении сравнительных исследований плацебо по форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения полностью имитирует исследуемый препарат. Результаты, полученные в группе пациентов, которым было назначено плацебо, являются как бы фоном, обусловленным естественным течением болезни в ходе клинического испытания без исследуемой терапии. Результаты, полученные в группе активного лечения, оценивают на этом фоне.

Причины, по которым в исследования включают группу плацебо:

1. Контроль психологических аспектов участия в клиническом испытании. Дело в том, что «внутренняя среда» исследования, в которой находится пациент, отличается от условий применения препарата в обычной практике.

2. Подписание информированного согласия и осознание свое­го участия в научном исследовании «самого современного препа­рата», повышенное внимание медицинского персонала, значительное количество дополнительных обследований, необходимость часто посещать лечебное учреждение - все это влияет на ответ организма в процессе проводимого лечения.

3. Правильная оценка частоты нежелательных явлений. К нежелательным явлениям относят любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, происходящее в период клинического испытания, поэтому какое-то число таких событий не связано с приемом исследуемого препарата. Предполагается, что эти «фоновые» события наблюдаются с одинаковой частотой в обеих группах, что позволяет выделить у пациентов действительно лекарственные реакции.

4. Возможность корректно интерпретировать данные и сделать правильные выводы об эффективности и безопасности лекарственного средства.

Слепые исследования. В каждом клиническом испытании принимает участие большое число сторон: пациент, исследователь, вспомогательный персонал, монитор, статистики, группа обработки и анализа данных. Любой из участников, невольно или преднамеренно, может исказить данные и повлиять тем самым на результаты исследования. Например, пациент, знающий, что он получает активный препарат, может более настойчиво искать у себя признаки улучшения и давать «позитивную» интерпретацию настоящим или мнимым изменениям в своем состоянии.

Врач-исследователь, заведомо убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может субъективно трактовать те или иные наблюдения. Поэтому в сравнительных исследованиях как можно меньше участвующих сторон должны знать, какое лечение получает каждый конкретный пациент. Тем самым значительно снижается возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные распределяются между группами примерно в равной пропорции и нивелируют друг друга.

В зависимости от широты круга, находящегося в неведении относительно терапии у конкретного пациента, выделяют следующие исследования:

1.  Открытые- врач и пациент знают, какая терапия назначена.

2.  Простые слепые - пациент не знает, какое лечение ему назначено, а исследователь располагает такой информацией.

3.  Двойные слепые - ни врач, ни пациент не знают назначенной терапии.

4. Тройные слепые - ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает данные не знают назначенной терапии у конкретного пациента.

Существует термин «полные слепые исследования», когда в неведении относительно лечения находятся все, кто взаимодействует напрямую с пациентом, исследователем и данными, например, рентгенологи, патологоанатомы, статистики. При этом все стороны не имеют информации о типе лечения до завершения анализа полученных результатов. Коды, контролирующие распределение пациентов между группами, подготавливают лица, не связанные с данным исследованием. В ходе двойных и тройных слепых исследований в каждом исследовательском центре находятся закрытые коды, которые в случае медицинской необходимости (например, при возникновении некоторых серьезных нежелательных явлений) могут быть вскрыты для того, чтобы определить, какую терапию получает пациент.

Желательно, чтобы как можно большее число исследований могли быть двойными или тройными слепыми. Даже при оценке эффективности физиотерапевтических методов или иглоукалывания возможно применение слепых методов.

Особенно слепое клиническое испытание желательно проводить в случаях, когда велика роль сопутствующего лечения. Например, в ходе проведения клинического испытания антибиотиков при раневых инфекциях необходимо, чтобы методика обработки и перевязки ран проводилась одинаково всем больным. В данном случае двойное "ослепление" абсолютно востребовано.

Довольно часто для проведения слепого клинического испытания приходиться применять творческий подход. Например, если стандартный лекарственный препарат вводится ингаляционным способом, а новый — посредством инъекций, то стандартное лечение можно дополнить инъекциями плацебо, а новое лечение — ингаляциями плацебо. Тогда больной и медицинский персонал не смогут различать два разных способа лечения.

К исключениям относятся фармакокинетические исследования I фазы, ранние исследования II фазы, длительные исследования II и III фаз, обычно являющиеся продолжением двойных слепых исследований, а также исследования, которые не могут быть двойными слепыми или тройными слепыми по этическим соображениям.

Кроме термина «слепые» существует имеющий то же значение термин «маскированные» исследования. В соответствии с традициями он применяется, например, при проведении клинических испытаний офтальмологических препаратов.