Генетика канцерогенеза. Наследственные опухолевые синдромы.

Каждая эукариотическая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих всю жизнедеятельность клетки, а также её запрограммированную гибель — апоптоз [от греч. аро, от-; вы-;+ ptosis, падение]. Под воздействием различных факторов генетическая программа клетки может изменяться, и клетка преждевременно погибает либо начинает бесконтрольно делиться, давая начало неопластическому росту. В клоне трансформированных клеток происходит дополнительное накопление генных мутаций, усиливающих неограниченную пролиферацию. Для таких клеток характерна высокая частота мутаций, вызывающих изменения структуры или локализации одного или нескольких генов, увеличение количества их копий (амплификация) либо увеличение экспрессии генов. Нарушение регуляции деления клеток при опухолевом росте связано с относительно небольшим количеством генов, прямо или косвенно регулирующих клеточную пролиферацию. Белки, кодируемые одной группой генов, непосредственно заставляют клетку вступать в очередной цикл деления. Белки, кодируемые другой группой, действуют опосредованно, например ингиби-руя вступление клетки в апоптоз. В результате мутаций этих генов и развивается неконтролируемая пролиферация — основное свойство опухолевых клеток. Мутации первого типа приводят к гиперактивности «стимулирующих* генов. По своей природе эти гены доминантны, и для фенотипического проявления достаточно мутации в одной из двух клеточных копий таких генов. Изменённая копия получила название «онкоген», а его нормальный аллель — «протоонкоген». Именно мутации протоонкогена в онкоген или его чрезмерная активация могут дать начало опухолевому росту. Мутации второго типа приводят к инактивации «ингибирующих» генов. Эти гены рецессивны, поэтому обе клеточные копии гена должны быть инактивированы или удалены, чтобы освободить клетку от ингибирующего контроля. Ингибирующие гены обозначают как гены супрессоры опухолевого роста. Помимо обычных мутаций, существуют генетические изменения другого типа, также приводящие к опухолевому росту. Они включают нарушение контроля клеточной пролиферации вирусной ДНК, вводимой в клетку онкогенным вирусом

На каждом из этапов формирования опухоли развертываются скоординированные в патологическом направлении процессы сначала на молекулярном, а затем на клеточном уровне. Рассматривая канцерогенез как результат нарушения геномного контроля баланса численности клеточной популяции, можно выделить две группы генов, мутации которых этиологически связаны с развитием рака. Речь идет о протоонкогенах и опухолесупрессорах.

Протоонкогены (первая группа) - нормальные клеточные гены, контролирующие рост и размножение клеток. Продукты протоон-когенов осуществляют контроль роста и деления клеток и представлены ростовыми факторами и их рецепторами, внутриклеточными передатчиками сигналов, факторами транскрипции. Измененные в результате мутации протоонкогены или гены, вносимые в геном некоторыми вирусами, получили название онкогенов. Онкогены оказывают стимулирующие влияние на клеточную пролиферацию. Их действие носит доминантный характер, т.е. для развития рака достаточно мутации в одном из аллелей онкогена.

Вторая группа генов, мутации в которых приводят к развитию злокачественных новообразований, - опухолесупрессорные гены. Их функция заключается в ингибировании клеточного деления. В отличие от протоонкогенов, действие опухолесупрессоров рецессивно, т.е. для развития опухоли необходимо наличие мутации в обоих аллелях одного гена. С мутациями опухолесупрессорных генов связаны наследственные формы новообразований, обусловленные комбинацией герминативных и соматических мутаций. Некоторые опухолесупрессоры обладают свойством так называемых мутаторных генов - их инактивация обусловливает резкое возрастание частоты мутаций в других локусах генома. Как правило, продукты таких генов вовлечены в регуляцию процессов репликации и репарации ДНК, клеточного цикла и апоптоза.

Орфанные заболевания. Общие понятия. Примеры. Реестр орфанных заболеваний.