Гепатоцеребральная дистрофия. Этиология, патоморфология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика. J

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вест­фаля-Вильсона-Коновалова) - хроническое прогрессирующее наследственно-деге­неративное заболевание, характеризующе­еся сочетанным поражением подкорковых узлов головного мозга и печени. Описано в 1883 г. Вестфалем и в 1912 г. Вильсоном. Термин предложен Н.В. Коноваловым.

Этиология и патогенез.

 Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ведущим патоге­нетическим звеном является генетически обусловленное нарушение синтеза белка церулоплазмина, входящего в состав а-гло­булинов, транспортирующего медь. Вслед­ствие этого создается высокая концентра­ция меди в крови и происходит ее отложение в органах и тканях, преимущественно в печени, мозге, роговице, а также в почках и других органах. Токсическое действие ме­ди связано с блоком сульфгидрильных групп в окислительных ферментах, что при­водит к нарушению окислительно-восста­новительных процессов в клетке.

Патоморфология.

В головном мозгу, тка­ни печени, почек, селезенки, роговице, ра­дужке, хрусталике глаза определяются де­ генеративные изменения, наиболее выра­женные в подкорковых ядрах. Обнаружи­ваются также дистрофические изменения нервных клеток с очаговыми размягчения­ми, образованием микрокист, разрастани­ем глии. Выявляются изменения мелких сосудов мозговой ткани, кровоизлияния вокруг них, периваскулярный отек. Посто­янным признаком заболевания является цирроз печени.

Клиника.

 Складывается из симптомов поражения ЦНС и внутренних органов. У больных появляются и нараста­ют мышечная ригидность, разнообразные гиперкинезы, псевдобульбарные симпто­мы, прогрессирующее снижение интел­лекта, изменения со стороны печени и ра­дужки. Ведущим является синдром экстра­пирамидных нарушений: ригидность мышц туловища, конечностей, лица, глот­ки и как следствие этого - нарушения по­ ходки, глотания, речи. Параллельно воз­никают гиперкинезы различного характе­ра: тремор, атетоз, торсионная дистония, интенционное дрожание, усиливающиеся при попытке выполнения произвольных движений. Гиперкинезы имеют неритмич­ный характер. В зависимости от выраженности и соче­тания клинических проявлений, возраста, в котором возникло заболевание, и степени поражения печени выделяют четыре фор­мы гепатоцеребральной дистрофии.

1. Ранняя ригидно-аритмогиперкине­тическая форма, наиболее злокачественная по течению. Неврологические проявления развиваются в возрасте 7- 15 лет. Этому, как правило, предшествуют признаки пораже­ния печени. В клинической картине преоб­ладают мышечная ригидность и гиперки­незы.

2. Дрожательно-ригидная и дрожатель­ная формы, проявляющиеся в более позд­нем возрасте (17-20 лет). Характеризуются одновременным появлением ригидности и дрожания, которое часто бывает первым признаком заболевания; постепенно на­растая, оно может становиться общим, за­хватывая мышцы туловища, конечностей, лица, челюстей, мягкого неба, надгортанника, голосовых связок, дыхательную мус­кулатуру, диафрагму. Нарушается глотание, речь становится скандированной. Часто отмечаются выраженные изменения психики.

3. Экстрапирамидно-корковая форма отличается расстройством высших мозговых функций, наличием параличей, часто эпилептичес­ких припадков, грубым снижением интел­лекта с изменением личности.

4. Абдоминальная форма характеризует­ся преимущественным нарушением функ­ции печени. Неврологические симптомы присоединяются в более поздних стадиях болезни.

Диагностика.

 Заболевание следует дифференцировать с летаргическим энцефалитом, малой хореей, дегенератив­ными подкорковыми заболеваниями, рас­сеянным склерозом.

Лечение.

Основным методом лечения яв­ляется выведение из организма избытка ме­ди. Для этого используют тиоловые препа­раты, к которым относятся унитиол и D-пе­ницилламин. Дозы подбирают индивиду­ально. Препараты необходимо принимать в течение всей жизни. Наиболее эффективно лечение в ранних стадиях болезни. Лечение сочетают с препаратами, улучшающими функции пе­чени. Рекомендуется специальная диета с ограничением продуктов, богатых медью, животных жиров, белков. Пища должна быть богата витаминами и углеводами.

 

Методичка

Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) -наследственное дегенеративное заболевание, связанное с нарушением обмена меди и ее избыточным накоплением в организме.

Эпидемиология

Заболеваемость колеблется от 1 до 5 на 100000-300000 тыс. населения.

Патогенез

Гепатоцеребральная дистрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, больные дети рождаются у здоровых родителей - гетерозигот. Нарушение обмена меди обусловлено мутацией гена АТР7В (расположен на хромосоме 13), контролирующего деятельность медьтранспортирующей АТФазы Р-типа. Данный фермент обеспечивает экскрецию меди с желчью, а также ее интеграцию в церулоплазмин.

При инактивации этого фермента или его низкой активности медь избыточно накапливается в гепатоцитах и повреждает их мембрану (медь, являясь тяжелым металлом, блокирует сульфгидрильные группы белков, запуская тем самым процесс образования свободных радикалов, кроме того, на данный момент дискутабельной остается теория аутоиммунного поражения печени вследствие повреждения мембран медью).

После выхода в кровь медь оседает в различных органах и тканях (прежде всего в базальных ядрах, почках, в костном мозге).

Необходимо отметить, что существует >300 мутаций гена АТР7В, причем некоторые группы мутаций специфичны для определенных географических регионов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание дебютирует в возрасте 5-40 лет.

В клиническом течении заболевания можно выделить 2 стадии: преневрологическую (до развития неврологических симптомов) и неврологическую, когда появляются церебральные нарушения. Период заболевания до развития неврологических симптомов может протекать бессимптомно или в виде поражения тех или иных висцеральных органов.

Печеночная симптоматика может дебютировать в виде острого или хронического гепатита, цирроза печени, в редких случаях - фульминантной печеночной недостаточности. На протяжении всего заболевания наблюдается постепенное усугубление поражения печени. Стоит отметить, что в литературе встречаются описания начала заболевания с гемолитической анемии.

Кроме этого, могут наблюдаться психические (аффективные, поведенческие, когнитивные), дерматологические, почечные, гематологические, эндокринные, сердечно-сосудистые проявления.

Ведущие церебральные симптомы заболевания - прогрессирующие экстрапирамидные и интеллектуально-эмоциональные нарушения. Чем раньше проявляется клиника поражения центральной нервной системы, тем более тяжело протекает заболевание. Самый частый симптом в дебюте - дрожание, которое на начальных этапах носит статический, мелкоамплитудный характер. Обычно сначала вовлекаются верхние конечности, а чуть позднее - нижние. Эмоциональная нагрузка может усиливать тремор. К ранним симптомам можно отнести изменения в речевом аппарате: огрубение голоса, умеренную дизартрию.

К частым начальным симптомам относится ригидность мышц, гипертонус мышц-разгибателей приводит к изменению походки еще на ранних стадиях. Больные ходят на носках или с опорой на наружный край стопы, вследствие чего походка приобретает прыгающий характер.

Для пациентов характерна олигобрадикинезия в сочетании с периодическими насильственными смехом и плачем.

К более редким начальным проявлениям относятся торсионно-дистонические симптомы (писчий спазм, цервикальная дистония).

Описаны некоторые случаи начала гепатоцеребральной дистрофии с параноидного синдрома.

Классификация гепатоцеребральной дистрофии (Коновалов Н.В., 1960 г.)

Формы гепатоцеребральной дистрофии:

• Брюшная (преневрологическая).
• Аритмогиперкинетическая. Характерны раннее начало заболевания (7-15 лет), быстрая прогрессия. В клинической картине преобладают хореические гиперкинезы, акинетико-ригидный синдром, психические нарушения. Летальный исход без лечения наступает через 3-4 года от начала неврологических проявлений.
• Дрожательно-ригидная. Начало в возрасте 15-25 лет, прогрессия медленная. В клинической картине наблюдаются ригидность и дрожание, характерны аффективные психические нарушения. Без лечения летальный исход наступает через 6-7 лет.
• Дрожательная. Относительно доброкачественная форма (при наличии своевременно начатого лечения). Позднее начало в 20-25 лет. Характерно крупноамплитудное интенционное дрожание по типу хлопающего крыла птицы, интеллект длительное время остается сохранным, возможны аффективные психические нарушения.
• Экстрапирамидно-корковая. Некоторыми исследователями рассматривается не как отдельная форма, а как терминальная стадия заболевания. Часто провоцируется каким-либо внешним фактором (интоксикации, инфекции, травмы). В клинической картине появляются пирамидная симптоматика, эпилептические припадки.

Течение болезни Вильсона-Коновалова непрерывно прогрессирующее, приводящее к быстрой инвалидизации без адекватной этиопатогенетической терапии.

ДИАГНОСТИКА

• Сбор жалоб, анамнеза. Выяснение наследственной отягощенности
• Лабораторная диагностика:

§ клинический анализ крови (оценка гематологических показателей, показателей функции селезенки);

§ биохимический анализ крови (оценка функции печени, почек);

§ определение уровня церулоплазмина крови;

§ определение общей меди крови;

§ определение свободной меди крови;

§ определение суточной экскреции меди с мочой.

В случае получения сомнительных результатов проводится нагрузочный тест с пеницилламином.

• Офтальмологический осмотр в щелевой лампе. Кольца Кайзера-Фляйшера - темно-зеленого цвета вкрапления по краю радужной оболочки глаза. Появляются в результате отложения свободных фракций меди в задней пограничной пластинке. Присутствуют у 90-95% пациентов в неврологической стадии, являясь патогномоничным признаком болезни Вильсона.
• Инструментальное обследование:

§ ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости;

§ эзофагогастродуоденоскопия (визуализация и оценка степени тяжести варикозного расширения вен пищевода);

§ фиброэластография печени (оценка степени цирроза);

§ биопсия печени (определение содержания меди в ткани печени);

§ компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) данные патологических изменений, проявляющиеся очагами пониженной плотности в базальных ганглиях, в таламусе, в области зубчатых ядер и коры мозжечка по Т1, гиперинтенсивные очаги по Т2, "морда гигантской панды", диффузная церебральная мозжечковая атрофия.

См. рис. 1, 2, 3.

Рис. 1. Т2 взвешенные изображения аксиальная проекция - симметричные гиперинтенсивные сигналы в скорлупе, гипоинтенсивные сигналы в области бледных шаров (болезнь Коновалова-Вильсона)

Рис. 2. FLAIR -аксиальная проекция - симметричные зоны гиперинтенсивного сигнала от базальных ганглиев (болезнь Вильсона-Коновалова)
Рис. 3. FSBB-аксиальная проекция
- гипоинтенсивный сигнал от бледных шаров и скорлупы (болезнь Вильсона-Коновалова)

• Генетический анализ (мутация АТР7В).

Дифференциальная диагностика:

• хронический вирусный гепатит;
• аутоиммунный гепатит;
• первичный склерозирующий холангит;
• ювенильный паркинсонизм;
• торсионная дистония;
• болезнь Халлервордена-Шпатца;
• хорея Хантингтона;
• наследственные атаксии;
• болезнь Ниманна-Пика.

ЛЕЧЕНИЕ

• Диета. Исключение из рациона питания продуктов с повышенным содержанием меди (морепродукты, орехи, бобовые, кофе, шоколад, некоторые виды круп).
• Патогенетическая терапия. Медьэлиминирующая терапия пеницилламином. Пеницилламин обладает хелатирующей способностью, образуя комплексы с медью, выводимые с мочой. В начальных стадиях прием до 1,5-2 г в сутки (постепенное наращивание дозировки помогает избежать ухудшения состоянии), в последующем - поддерживающая терапия. Препараты цинка [цинка сульфат] - снижение всасываемости меди в кишечнике. Используется в комбинации с пеницилламином для повышения эффективности, снижения побочных эффектов или в монотерапии при непереносимости пеницилламина. Побочные эффекты пеницилламина: агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, нефротоксичность, дерматит, гиповитаминоз.

В связи с этим рекомендован контроль переносимости лечения:

• Общий клинический анализ крови 1 раз в 3-4 нед, биохимический анализ крови - 1 раз в 3 мес.
• Симптоматическая терапия:

§ витаминотерапия (группы В, С, Е);

§ антиоксиданты;

§ нейропептиды;

§ гепатопротекторы;

§ противосудорожные препараты;

§ холинолитики;

§ гормонотерапия;

§ дезинтоксикационная терапия.

Стоит помнить, что болезнь Вильсона-Коновалова - одно из немногих генетических заболеваний, успешно поддающихся лечению и коррекции при своевременной диагностике и адекватно подобранной терапии.

 

· Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Весфаля–Вильсона– Коновалова) –– заболевание, развивающееся в результате нарушения метаболизма меди, приводящее к тяжелому поражению ЦНС и внутренних органов. Мутантный ген, детерминирующий развитие заболевания, расположен на 13 хромосоме и кодирует белок, ответственный за внутриклеточный транспорт ионов меди. Диагноз подтверждается: наличием кольца Кайзера–Флейшера; снижением содержания меди ниже 80 мг на 100 мл сыворотки крови (9,4 мкмоль/л); снижением концентрации церулоплазмина менее 1,3 ммоль/сут); повышением экскреции меди с мочой более 150 мкг в сутки (более 1,6 ммоль/сут); повышенным содержание меди в ткани печени (более 250 мкг/г сухого вещества); положительными результатами пеницилламинового теста; отсутствием включения изотопа меди в церулоплазмин; ДНК-диагностикой. Для постановки диагноза может быть использовано генетическое исследование. Клиника характеризуется поражением печени (хронический гепатит, цирроз, гепатомегалия), гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Заболевание проявляется гиперкинезами, гипертонусом, атетозом, эпилептическими припадками, слюнотечением, дизартрией, нарушением поведения. Выделяют 5 форм гепатоцеребральной дистрофии: брюшная, ригидно-аритмогиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная и экстрапирамидно-корковая формы. Течение заболевания прогрессирующее. Лечение: купренил (Д-пеницилламин) 1,5–2 г/сут внутрь ежедневно или триентин, унитиол, витамин В6, препараты цинка ― цинка сульфат 115 (Цинктерал) внутрь перед едой взрослым 0,4–1,2 г/сут в 3 приема. В комплексном лечении могут применяться комплексоны (унитиол), витамины группы В, антиоксиданты, гепатопротекторы. Диета с исключением шоколада, орехов, сухофруктов, печени, раков, цельной пшеницы, грибов. Хирургическое лечение: трансплантация печени.

Ответы с инета: Гепатоцеребральная дистофия(гепатолентикулярная дегенерация. Этиология и патогенез-нарушение синтеза белка,переносящиго медь,входящиго в состав альфа2-глобулина,содержание которого в сыворотке крови резко сниж.-накопление в печени,мозге,почках и др. оргонах,за счет исключения сердца и мышц.Тип наследования-аутосомно –рецессивный.Дебют 7-25 лет.Тип течения прогрессируюший.Клиника сочетанное порожение внутренних оргонов (печени,почек) и мозга(грубее- подкорков.узл.).Хар-на выраж.гиперкупруремия,гипокупремия.Типы:1.Ригидно-амиостатическая форма:-Бедность и замедление произвольных движений,развитие контрактур и ограничение подвижности больного Иногда судорги,смех или плач.Возможны расстройства движ. ниж. челюстью,языка,глотания,фонации,артикуляции,дизартрия.2.Гиперкинетическая форма-хореоатетоз или тонические судорги,ритмич.размашист.насильств.движения,расстройство психики –слабоумие. Д/S:1 генеологическая.2.Офтальмолог.=рогович. Кольцо Кайзера-Флейштера.3.Снижение концентрации в сыворотки крови.4.Гиперэкскреция меди с мочой.5.Повышение концентрации свободной меди. 6.КТ ГМ-атрофические изменения в обл. больших полушарий,мозжечка,подкор. Структур.7.МРТ ГМ-усиление сигнала в обл. лентикулярного ядра,бледного шара,зрител. Бугра.8.УЗИ печени- очагов-диффузно неоднородна.Прогноз относительно благоприятный. Лечение:препараты связ. медь(унитиол),антигистамин.,вит.,диета.-исключ. шоколад,орехи,печень,грибы.