III. Оценка секреции ТТГ: проба с тиролиберином

А. Принцип. Тиролиберин стимулирует выброс ТТГ из тиреотропных клеток аденогипофиза, поэтому в норме после введения тиролиберина уровень ТТГ повышается. Пробу с тиролиберином применяют для оценки секреторного резерва ТТГ и степени подавления секреции ТТГ (при тиреотоксикозе), а также для выявления гипопитуитаризма.

Б. Методика

1. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер; берут кровь для определения базального уровня ТТГ.

2. Вводят протирелин (синтетический аналог тиролиберина) в/в струйно в дозе 400—500 мкг.

3. Через 30 и 60 мин после введения протирелина берут кровь.

4. Определяют концентрацию ТТГ в сыворотке.

В. Оценка результатов

1. В норме у взрослых прирост концентрации ТТГ ³ 5 мЕ/л (у мужчин старше 40 лет ³ 2 мЕ/л). Концентрация ТТГ достигает максимума через 20—40 мин после введения протирелина и превышает 15 мЕ/л у мужчин и 25 мЕ/л у женщин.

2. При первичном гипотиреозе секреторная реакция аденогипофиза на тиролиберин не нарушена и пропорциональна базальной концентрации ТТГ: чем выше базальный уровень ТТГ, тем выше уровень ТТГ после стимуляции тиролиберином. Поэтому при клинических признаках гипотиреоза и высоком базальном уровне ТТГпробу не проводят. Усиленная реакция на тиролиберин подтверждает диагноз легкого или умеренного гипотиреоза в тех случаях, когда базальная концентрация ТТГ близка к верхней границе нормы или слегка повышена.

3. При вторичном гипотиреозе, обусловленном гипопитуитаризмом или изолированным дефицитом ТТГ, секреторная реакция на тиролиберин отсутствует или сильно снижена. Если прирост концентрации ТТГ нормальный, но концентрация ТТГ достигает максимума не через 30 мин, а через 60 мин и позже, можно заподозрить вторичный гипотиреоз гипоталамической природы.

4. При автономной гиперфункции щитовидной железы секреторная реакция на тиролиберин отсутствует или сильно снижена. Этот признак не патогномоничен для тиреотоксикоза и наблюдается как при умеренной гиперфункции щитовидной железы, так и при эутиреоидном диффузном токсическом зобе, эутиреоидном многоузловом зобе и аденомах щитовидной железы.

5. Реакция на тиролиберин снижена или запаздывает на фоне супрессивной терапии левотироксином. Поэтому проба с тиролиберином может быть использована для оценки эффективности медикаментозного лечения рака щитовидной железы.

6. Реакция на тиролиберин снижена или отсутствует после лечения тиреотоксикоза антитиреоидными средствами.

7. Как правило, у больных первичным гипотиреозом в течение нескольких недель после отмены заместительной терапии тиреоидными гормонами реакция на тиролиберин снижена или отсутствует.

8. Реакция на тиролиберин снижена у больных с депрессией, ХПН, вторичным гипогонадизмом, а также после приема глюкокортикоидов, леводофы, пероральных контрацептивов, аспирина и ципрогептадина.

9. В последнее время пробу с тиролиберином применяют редко, поскольку появились высокочувствительные методы определения ТТГ.

Г. Побочные эффекты. Во время пробы могут возникнуть тошнота, жар, приливы, легкая головная боль и позывы на мочеиспускание; иногда значительно повышается АД.

IV. Оценка секреции пролактина: проба с тиролиберином

А. Принцип. Тиролиберин стимулирует выброс пролактина из лактотропных клеток аденогипофиза, поэтому в норме после введения тиролиберина уровень пролактина повышается.

Б. Методика

1. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер; берут кровь для определения базального уровня пролактина.

2. Вводят протирелин (синтетический аналог тиролиберина) в/в в дозе 100 мкг струйно. Если планируется оценить секрецию ТТГ, дозу протирелина увеличивают до 400—500 мкг.

3. Через 15 и 30 мин после введения протирелина берут кровь.

4. Определяют концентрацию пролактина в сыворотке.

В. Оценка результатов

1. Норма: через 15—20 мин после введения протирелина концентрация пролактина повышается в 3 раза и более; максимальная концентрация обычно превышает 12 нг/мл (по данным отдельных лабораторий — 20 нг/мл).

2. Сниженная базальная концентрация пролактина и сниженная или отсутствующая секреторная реакция на тиролиберин указывают на недостаточный резерв пролактина. Такие показатели характерны для идиопатического гипопитуитаризма, повреждения гипофиза, изолированного дефицита гонадотропных гормонов и изолированного дефицита пролактина.

3. Проба с тиролиберином позволяет отличить изолированный дефицит гонадотропных гормонов от конституциональной задержки полового развития, поскольку в последнем случае секреторная реакция на протирелин не нарушена.

4. При заболеваниях гипоталамуса реакция на тиролиберин обычно сохраняется, но может запаздывать.

5. Реакция на тиролиберин снижена или отсутствует при тиреотоксикозе, ХПН, а также после приема дофамина, леводофы, бромокриптина, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов.

6. Сниженная или запаздывающая реакция на тиролиберин наблюдается при пролактиноме, идиопатической и преходящей гиперпролактинемии и при гиперпролактинемии, вызванной лекарственными средствами. Поэтому пробу с тиролиберином не применяют для дифференциального диагноза гиперпролактинемии.

Г. Побочные эффекты. Во время пробы могут возникнуть тошнота, жар, приливы, легкая головная боль и позывы на мочеиспускание; иногда повышается АД.

V. Оценка секреции ЛГ и ФСГ

А. Проба с кломифеном

1. Принцип. Кломифен — это конкурентный блокатор рецепторов эстрогенов. В норме после приема кломифена прекращается тормозящее действие половых гормонов на гипоталамус. В результате усиливается секреция гонадолиберина и повышаются уровни ЛГ и ФСГ.

Методика

А. Женщины

1) В разные дни берут кровь для определения базальных концентраций ЛГ и ФСГ.

2) Кломифена цитрат назначают с 5-го дня менструального цикла (женщинам с аменореей — с любого дня) внутрь в дозе 100 мг/сут в течение 5 сут.

3) На 5, 7, 10 и 13-е сутки после начала приема кломифена берут кровь.

4) Определяют концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке.

Б. Мужчины

1) В разные дни берут кровь для определения базальных концентраций ЛГ и ФСГ.

2) Кломифена цитрат назначают внутрь в дозе 100 мг/сут в течение 1—4 нед.

3) Кровь берут через неделю после начала приема кломифена, а затем 2 раза в неделю.

4) Определяют концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке.

Оценка результатов

А. Норма

1) Женщины: концентрации ЛГ и ФСГ обычно возрастают в 2 раза на 5-е сутки после начала приема кломифена.

2) Мужчины: концентрация ЛГ возрастает в 2 раза на 7-е сутки после начала приема кломифена и обычно продолжает увеличиваться в более поздние сроки. Уровень ФСГ повышается не так значительно, как уровень ЛГ.

б. Отсутствие реакции на кломифен подтверждает дефицит ЛГ и ФСГ, но не позволяет дифференцировать патологию гипоталамуса и гипофиза.

в. Если реакция на кломифен отсутствует, а реакция на гонадолиберин нормальная (см. приложение А, п. V.Б), дефицит ЛГ и ФСГ обусловлен патологией гипоталамуса.

г. Проба с кломифеном не позволяет дифференцировать конституциональную задержку полового развития и изолированный дефицит гонадотропных гормонов, так как в препубертатном периоде в норме реакция на кломифен отсутствует.

д. Нормальная реакция на кломифен у детей пубертатного возраста с задержкой полового развития свидетельствует о том, что половое развитие в скором времени должно начаться.

е. Реакция на кломифен снижена при нервной анорексии и гиперпролактинемии.

4. Меры предосторожности. Кломифен индуцирует овуляцию, поэтому женщин (особенно с аменореей) предупреждают о том, что они могут забеременеть. Кломифен может вызвать вздутие живота, тошноту, рвоту, приливы, головную боль, нарушения зрения, ломкость и выпадение волос. Все эти побочные эффекты исчезают после отмены препарата. У мужчин побочные эффекты обычно не отмечаются.

Б. Проба с гонадолиберином

1. Принцип. Гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. В исследовании используют синтетический аналог гонадолиберина — гонадорелин.

Методика

а. У женщин пробу желательно проводить в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (в 1—7-й день).

б. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер. Поскольку секреция ЛГ и ФСГ имеет импульсный характер, кровь для определения базальных концентраций этих гормонов берут перед началом пробы дважды: за 15 мин до введения и непосредственно перед введением гонадорелина. Базальные концентрации рассчитывают как средние значения двух измерений.

в. Гонадорелин в дозе 100 мкг вводят быстро п/к либо в/в струйно. Через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после введения гонадорелина берут кровь.

г. Определяют концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке.

Оценка результатов

а. Норма. Как правило, усиление секреции ЛГ более выражено и происходит раньше, чем усиление секреции ФСГ. У взрослых концентрация ЛГ увеличивается более чем в 2 раза и достигает максимума в интервале 15—45 мин после введения гонадорелина. Концентрация ФСГ обычно возрастает в 1,5—2 раза, а иногда не изменяется. У женщин степень усиления секреции ЛГ (но не ФСГ) сильно зависит от фазы менструального цикла: максимальная секреторная реакция на гонадорелин наблюдается в лютеиновой фазе.

б. Проба позволяет выявить дефицит ЛГ и ФСГ и нарушения секреторной реакции на гонадолиберин.

в. Проба не позволяет отличить патологию гипофиза от патологии гипоталамуса, поскольку снижение или отсутствие секреторной реакции наблюдаются как при заболеваниях гипофиза, так и при хроническом дефиците гонадолиберина.

г. У некоторых больных с установленной патологией гипофиза или гипоталамуса наблюдается нормальная секреторная реакция. Это означает, что гонадотропные клетки аденогипофиза сохраняют способность к стимулированной секреции ЛГ и ФСГ.

д. Проба не позволяет оценить секрецию ЛГ и ФСГ у детей препубертатного возраста, поскольку гипоталамо-гипофизарно-гонадная система у них еще не созрела. В препубертатном возрасте базальные уровни ЛГ и ФСГ низкие, а реакция гонадотропных клеток на гонадолиберин практически отсутствует.

е. Значительноеусиление секреции ЛГ в ответ на гонадолиберин наблюдается у мужчин при первичном гипогонадизме.

4. Побочные эффекты. Иногда во время пробы возникает сильная жажда.

VI. Одновременная оценка секреции нескольких гормонов аденогипофиза. Нередко возникает необходимость исследовать секрецию нескольких гормонов аденогипофиза. Такие исследования обычно проводят раздельно, с интервалами от нескольких дней до нескольких недель. Поэтому они обременительны для больных и персонала и требуют больших затрат. Многочисленные опыты на здоровых добровольцах показали, что одновременные исследования секреции нескольких гормонов безопасны, воспроизводимы и дают такие же результаты, как отдельные пробы. Кроме того, одновременные комбинированные исследования причиняют меньше неудобств больным и сравнительно недороги. Однако несмотря на явные преимущества комбинированные исследования до настоящего времени редко применяются в клинике.