Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Влияние на фармакокинетику возраста и характера заболевания
Фармакокинетика лекарственного вещества может меняться в зависимости от возраста и заболевания больного [31-44]. Существует несколько факторов, которые могут влиять на этапы фармакокинетики у больных пожилого возраста, делая их более чувствительными к действию психотропных веществ: • Уменьшение внутриклеточной жидкости. • Снижение процесса связывания с белками. • Уменьшение массы тканей организма. • Увеличение относительного веса жировой ткани. Сочетанное появление этих изменений повышает чувствительность к действию психотропных препаратов в пожилом возрасте. Увеличение жировой ткани повышает способность к накоплению лекарственных веществ. В результате лекарство присутствует в организме более продолжительное время. Происходит также увеличение свободной фракции лекарственного вещества при любом уровне его концентрации в крови в отношении каждого введенного миллиграмма в связи со •снижением процесса связывания с белками. Дополнительно можно отметить, что в пожилом возрасте снижается интенсивность обмена лекарственных веществ (что вызвано уменьшением печеночного кровотока, уменьшением массы печени, сокращением количества и активности CYP ферментов). Снижение функции почечного выведения, связанное с возрастом, означает большее накопление активных метаболитов и их возможное отрицательное действие. Тем не менее существует два вида возрастных изменений, которые ведут к снижению накопления лекарственных веществ в организме и их действия: уменьшение интенсивности всасывания из просвета кишечника и повышение значения рН в желудке. В целом можно сказать, что в пожилом возрасте период, необходимый для выведения препарата из организма, значительно увеличивается для тех лекарственных веществ, у которых процессу выведения предшествует значительная биотрансформация. Таким образом, у больных старшего возраста процесс выведения лекарств происходит медленнее, чем у более молодых больных. При одних и тех же дозировках пожилые больные более восприимчивы к различным побочным эффектам, связанным с уровнем дозировки/концентрации препарата [45-59]. Подобный феномен может также появляться при заболеваниях, влияющих на физиологические механизмы различных фаз фармакокинетики.
Четыре основные фазы фармакокинетики ВСАСЫВАНИЕ Клинический пример: Больной, 37 лет, с шизоаффективным расстройством получал назначения per os: тиоридазин (100 мг четыре раза в день), фенитоин (100 мг четыре раза в день), амитриптилин (50 мг четыре раза в день). Клиническое состояние больного при таком режиме назначений было стабильным на протяжении четырех недель, но затем больной стал жаловаться на седацию в дневное время. Поэтому лечащий врач изменил рекомендации, назначив все три препарата в один прием перед сном. В первую же ночь после изменения режима приема у больного возникла острая остановка сердца. Этот клинический случай демонстрирует возможность кумулятивного фармакодинамического действия — замедление внутрисердеч-ной проводимости из-за выраженного повышения уровней концентрации в результате приема лекарственных препаратов одновременно. Основным способом приема психотропных препаратов является пероральный. Процесс всасывания начинается в просвете тонкого кишечника. Лекарственное вещество затем поступает в портальный кровоток и доставляется в печень. Метаболизм лекарственных веществ СYP ферментами может происходить до поступления в систему общего кровотока в стенке кишечника или в печени (так называемый первичный метаболизм). Большинство психотропных препаратов отличается выраженными липо-фильными свойствами, поэтому они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и поступают в центральную нервную систему [16,17]. Дополнительно в связи с этой высокой липофильностью для них характерны следующие общие свойства: • Быстрое всасывание. • Полное всасывание. • Быстрое и обширное распределение в различных тканях. • Интенсивный первичный метаболизм. • Большой объем распределения. Понятие биодоступности относится к той части лекарственного вещества, которая абсорбировалась из места введения. Эталонным для выяснения биодоступности является внутривенный способ введения, поскольку при этом происходит 100%-е всасывание. На рис. 3.2 показаны три варианта динамики концентрации лекарственного вещества. Площадь под кривой на графике представляет общее количество препарата в кровотоке, доступное для поступления в место действия. Сплошная кривая демонстрирует динамику концентрации препарата при пероральном приеме; пунктирная кривая соответствует внутримышечному введению; точечная кривая показывает динамику концентрации при внутривенном введении. Полное всасывание одной и той же дозировки при любом из этих способов введения выражается на графике одинаковой площадью под кривыми концентрации (100%-я биодоступность).
Рис. 3.2. Динамика концентрации одного и того же лекарственного препарата в плазме крови больного, назначенного однократно при различных способах введения: перорально (сплошная ли ния); внутримышечно (пунктирная); внутривенно (точечная). Любое уменьшение величины этого участка, располагающегося под кривыми внутримышечного или перорального введения, по отношению к участку под кривой внутривенного введения будет означать снижение биодоступности, связанное с путем введения препарата [5]. Основными факторами, влияющими на биодоступность, ЯВЛЯЮТСЯ: • Физико-химические свойства вещества. • Форма выпуска лекарственного препарата. • Болезненное состояние, которое может влиять на желудочно-кишечные функции или на первичный метаболизм. • Преципитация лекарственного вещества в месте инъекционного введения. Существуют и другие клинически важные параметры, связанные с динамикой концентрации однократной дозировки препарата, но не имеющие отношения к абсорбции. Они включают: • Пик концентрации (Кmax). • Время, необходимое для достижения пика концентрации (Тmax). В общем, kmax обратно коррелирует с Т max (т.е. чем меньше необходимо времени для всасывания лекарственного вещества, тем выше будет максимальная концентрация препарата). Чем выше Кmax и чем короче Тmax, тем быстрее проявляется действие препарата, следующее за его введением. Кmax и Тmax, в целом отражают физико-химические свойства химического соединения, что может определять соответствие разрабатываемого лекарства определенным показаниям. Замедленное всасывание из просвета кишечника и медленное проникновение в ткань головного мозга из общего кровотока более характерны для веществ с высокой полярностью. Обычно существует корреляция между этими двумя этапами (поступление вещества в общий кровоток и поступление в головной мозг). Оксазепам, наиболее полярный бензодиазепин, очень медленно абсорбируется в общий кровоток, а также и в ткань мозга [8, 9]. Подобные фармакокинетические свойства не всегда согласуются с его применением как седативно-сно-творного средства. В противоположность этому лоразепам быстро проникает как в кровоток, так и в мозговую ткань и поэтому достаточно быстро может вызвать сон [17]. Скорость проникновения в мозговую ткань обычно соответствует скорости проникновения в общий кровоток, но иногда они могут и не совпадать. Примером может служить темазепам с его необычной формой выпуска в виде желатиновой капсулы, которая не расщепляется под действием желудочного сока [8]. При такой форме выпуска всасывание происходит медленно, снижая, таким образом, выраженность седативного действия этого препарата, несмотря на то что он достаточно быстро поступает из общего кровотока в мозг. В другой форме выпуска его всасывание может происходить намного быстрее, повышая тем самым его эффективность как седативно-снотворного средства.
Быстрое всасывание не всегда желательно, поскольку осложнения могут быть связаны со значением Ктах. Клинический пример, приведенный в начале нашего обсуждения абсорбции, показывает, как незнание этого факта привело к непоправимым последствиям. Кардио-токсичность, связанная с электрофизиологической стабилизацией мембран, которая настолько же зависит от высокой концентрации препарата в сыворотке крови, насколько и от уровня устойчивой концентрации в ткани. Таким образом, можно значительно повысить безопасность препарата, изменяя форму выпуска, для задержки Ттах и снижения Кmax. Той же цели можно достичь, назначая препарат в дробных дозировках при частом приеме. В этом случае средний уровень концентрации препарата в сыворотке крови между приемами и количество всасываемого вещества остаются неизменными, но значение пиковой концентрации будет ниже, а минимальной — выше. Различия в биодоступности, которые могут быть связаны со скоростью всасывания, весьма значительны между разными формами выпуска одного и того же препарата. Комиссия по пищевым и лекарственным препаратам считает генерическую (непатентованную) форму препарата сопоставимой с фирменным продуктом, если она отличается не больше чем на ±20% по биодоступности (например, Тmax и Ктах) [60]. Следовательно, теоретически между двумя генерическими формами одного препарата может быть разница до 40%. Возможно, это является объяснением того, почему у больного появляются побочные эффекты или возникает обострение болезни при назначении другой формы препарата, который в прошлом давал положительные результаты. Способ введения лекарства Способ введения лекарственного вещества может влиять на скорость его всасывания, а также на соотношение между исходным веществом и его различными метаболитами. Например, кривая концентрации при внутримышечном введении обычно смещена влево в связи с более быстрым всасыванием. Следовательно, Тmax сдвинуто влево (т.е. сокращено), а Кmax становится выше, круче изгибая кривую, несмотря на то что общая величина участка, находящегося под кривой, остается неизменной.
Тем не менее подобная модель не обязательна для всех лекарств. Например, диазепам и хлордиазепоксид при значении рН =7,4 становятся неустойчивыми и при внутримышечном введении кристаллизуются в тканях [8, 9, 17]. Таким образом, их биодоступность ниже при внутримышечном введении, чем при приеме per os. Процессу их абсорбции свойственна неустойчивость и изменчивость в зависимости от места их инъекционного введения (вблизи кровеносных сосудов, в жировой или мышечной ткани). В подобном случае их всасывание бывает неполным и медленным. Первичный метаболизм При пероральном приеме всасывание лекарства обычно происходит в тонком кишечнике. Затем лекарственное вещество поступает в портальный кровоток и проходит через печень. CYP ферменты в стенке кишечника и в гепатоцитах могут метаболизировать определенную часть лекарственного вещества до того, как оно поступит в общий кровоток (эффект первичного метаболизма). Величина этого эффекта может зависеть от различных заболеваний (циррозы, хронические гепатиты, портокавальный анастомоз, сердечная недостаточность) и фармакологически активных веществ (алкоголь, кетаконазол, флуоксетин), которые влияют на уровень концентрации препарата и на соотношение изначального вещества с его активными метаболитами [57,58]. Метаболиты, образованные в результате этого первичного эффекта, выделяются с желчью в просвет тонкого кишечника. Жирорастворимые вещества повторно всасываются в печеночный кровоток и в конце концов поступают в общую систему кровообращения. Профиль фармакологической активности этих метаболитов может почти соответствовать или же существенно отличаться от профиля изначального лекарственного вещества. Так, например, процесс биотрансформации хлорпромазина в печени теоретически ведет к появлению 168 метаболитов, 70 из которых обнаруживаются в сыворотке крови или в тканях. Некоторые из них обладают свойством блокировать дофаминовые рецепторы, хотя и намного слабее. Это затрудняет возможность различать терапевтическое действие собственно изначального лекарственного вещества и его активных метаболитов. При внутривенном или внутримышечном введении, в отличие от перорального приема, лекарственное вещество поступает непосредственно в общую систему кровообращения, не подвергаясь при этом первичному метаболизму. Поэтому для многих лекарств (например, флуфеназин) внутримышечные назначения являются более сильнодействующими, и это всегда необходимо учитывать в расчете дозировки препарата при парентеральном способе введения. При некоторых заболеваниях, таких как цирроз печени, возникает явление портокавльного шунтирования, при котором лекарство также поступает непосредственно в общий кровоток, не подвергаясь первичному метаболизму, что усиливает его психотропное действие. Сочетанное назначение нескольких лекарственных средств также может влиять на процесс первичного метаболизма [61-63]. Например, алкогольная интоксикация ведет к существенному уменьшению первичного метаболизма ТЦА и соответственному двукратному повышению концентрации этих антидепрессантов в крови [64]. Этим объясняется повышенная токсичность высоких дозировок трициклических антидепрессантов на фоне приема алкоголя.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Клинический пример: У 44-летнего мужчины, больного алкоголизмом, доставленного в приемный покой, наблюдались явления дезориентировки и агрессивности после двухдневного состояния абстиненции. Он жаловался на зрительные и тактильные галлюцинации. У больного определялись тахикардия, повышение артериального давления и высокая температура. Был назначен лоразепам внутривенно капель-но. Первые признаки незначительной седации появились спустя 15 мин. После этого больной был переведен в стационарное отделение. При переводе в отделение в течение 30 мин был прерван прием лоразепама, и в результате возобновилась прежняя симптоматика. Он был возбужден и проявил агрессию по отношению к одной из медсестер. Больного вынуждены были фиксировать. В приведенном случае не было учтено явление перераспределения лекарственного вещества. Это привело к осложнениям, которых можно было избежать. Лекарственное вещество, находясь в общем кровотоке, распределяется по органам пропорционально содержанию в них жиров и белков [65]. Скорость накопления вещества зависит от развитости микроциркуляторного русла в данном органе или ткани. Хотя величина накопления жирорастворимых соединений в жировой ткани и веществе головного мозга одинакова, скоростьнакопления намного выше в головном мозге, чем в жировой ткани. На рис. 3.3 показана фармакокинетика при однократной и при многократных дозировках лекарства, где по оси ординат отложены значения уровня концентрации препарата в сыворотке крови, а по оси абсцисс – отрезки времени между приемом назначений. При однократном пероральном приеме концентрация лекарственного вещества, достигнув Кmax затем относительно быстро понижается. Подобное первичное понижение концентрации связано в большей степени с процессом распределения лекарственного вещества, нежели с процессом выведения. Иными словами, первоначальное падение концентрации препарата связано не с выведением вещества из организма, а отражает скорость накопления вещества органами и тканями. Это имеет особенно важное значение при внутривенном введении первичной дозировки психотропного препарата по следующим причинам: • Эти препараты достаточно липофильны. • Имеют большой объем распределения. • Их концентрация в тканях может превышать концентрации в плазме крови в 10-100 раз. Окончание действия однократной дозировки препарата для большинства пси-хотропных лекарственных веществ связано с процессом их перераспределения в организме. Примером может служить быстрое достижение седативного эффекта при внутривенном введении лоразепама, который быстро поступает из кровеносного русла в ткани головного мозга. В головной мозг поступает более значительная часть этой дозы, поскольку мик-роциркуляторное русло в ЦНС намного больше, чем в жировой ткани. Позже концентрация препарата в веществе мозга падает в связи с обратным поступлением лекарства из ЦНС в сыворотку крови и в дальнейшем в другие части тела. Именно это падение концентрации лежит в основе окончания непосредственного действия при однократном введении таких препаратов, как лоразепам. Понятие "распределение лекарственного вещества" означает процесс его накопления в различных частях тела (жировой клетчатке, костной ткани, мозговом веществе, жидкости и т.д.). Различия в скорости и уровне накопления лекарственного вещества в органах и тканях зависят от числа тех из них, в которых может происходить накопление. Даже в рамках одного компонента, каким является кровь, распределение может осуществляться среди нескольких субкомпонентов: • Собственно плазмы. • Белков плазмы крови. • Клеток крови (в частности, красные кровяные тельца). Большинство психотропных лекарственных веществ интенсивно связывается с белками [66-69]. Связанное с белками лекарственное вещество может составлять более 90% от общего содержания препарата в сыворотке крови. Величина свободной фракции препарата, хотя и очень незначительная в абсолютном исчислении, имеет огромное клиническое значение, так как именно она и определяет окончательное содержание вещества в месте его действия. Поэтому изменение в величине связанной фракции препарата с 95% до 90% может показаться и незначительным, но в отношении изменения величины свободной фракции это выражается в двукратном увеличении концентрации той части лекарственного вещества, которая собственно и оказывает действие в точке приложения препарата. Таким образом, любое изменение соотношения свободной и связанной фракций лекарственного вещества изменяет концентрацию лекарства в месте его действия и соответственно величину его эффекта. К причинам, вызывающим функциональное уменьшение белка в плазме крови, относятся: • Недоедание, например, при тяжелой анорек-сии. • Истощение, например, при нефротическом синдроме. • Пожилой возраст. • Сочетанное назначение лекарств, которые могут конкурентно связываться с белками [70,71]. Относительное увеличение свободной фракции лекарственно вещества может повысить его токсичность. Большинство лабораторных исследований, используемых при традиционном лекарственном мониторинге, не позволяет различать свободную и связанную фракции лекарственного вещества и соответственно определять эти динамические изменения. Для этого требуются особые, высокоспециализированные методики. Острые и хронические воспалительные заболевания повышают количество α1-кислого гликопротеина, который легко связывается с различными психотропными веществами. В этом случае происходит увеличение абсолютного количества связанного лекарственного вещества. При условии неизменной свободной фракции может создаться впечатление, что в крови находится чрезмерное количество вещества, но на самом деле происходит увеличение связанной (но биологически инертной) фракции. Абсолютная и относительная величины жировой ткани могут изменяться с возрастом или в связи с ожирением, вызванным болезненными причинами [31, 33,41,42]. Как указывалось выше, с возрастом понижается общее количество жидкости в организме и содержание белка, а процент жировой ткани повышается, что увеличивает резервуар для накопления психотропных веществ. Это объясняет, почему в пожилом возрасте психотропные препараты имеют более продолжительное действие. У больных, страдающих ожирением, также увеличивается это накопление и растягивается действие психотропных препаратов в зависимости от массы жировой ткани. По достижении состояния устойчивой концентрации формируются определенные пропорции между концентрацией препарата в плазме крови и его концентрацией в тканях [5, 72, 73]. На этом базируются методики лекарственного мониторинга, при которых определяется концентрация препарата в крови, что позволяет подтвердить адекватность дозировки лекарственного вещества и избежать возможного токсического действия. Психотропные препараты не оказывают своего действия, находясь в кровеносном русле, но их концентрация в крови уравновешивает концентрацию препарата в тканях. Хотя концентрация препарата в тканях может в 10-100 раз превышать концентрацию в плазме крови (в зависимости от конкретного органа), измерение последней концентрации позволяет косвенно судить о первой. МЕТАБОЛИЗМ Клинический пример: Больной, 62 года, на приеме у терапевта обнаруживает признаки депрессивного расстройства. В анамнезе отмечаются два инфаркта миокарда и связанная с ними сердечная недостаточность, проявления которой хорошо корригируются приемом дигоксина. В прошлом отмечается также злоупотребление алкоголем (последние 4 года алкоголь не употребляет). Врач назначил 75 мг амитриптилина на ночь per os. На повторном приеме, спустя неделю, у больного обнаруживается значительное усиление депрессивной симптоматики и врач увеличивает дозировку амитриптилина до 100 мг. Состояние больного продолжает ухудшаться, и его направляют к психиатру, который госпитализирует больного. При поступлении в больницу у больного отмечается подозрительность, настороженность, раздражительность и его госпитализируют с диагнозом психотической депрессии. Дополнительно ему назначают 10 мг галоперидола перорально на ночь. Пять дней спустя больной стал жаловаться на слабость и сердцебиения и вскоре был обнаружен у себя в палате без сознания. Его немедленно перевели в кардиологическую реанимацию, где при электрокардиографии была диагностирована неполная (2:1) атриовентри-кулярная блокада и периодически возникающие экстрасистолы. Лабораторный контроль общего уровня ТЦА в плазме крови показал концентрацию в 950 нг/мл. Все назначения психотропных препаратов были отменены. С падением содержания препаратов в крови устранилась кардиологическая и психотическая симптоматика. В данном случае у больного существовало несколько факторов риска, предопределивших развитие токсического эффекта ТЦА, несмотря на относительно низкую дозировку амитриптилина. Ниже мы переходим к обсуждению этих факторов. Процесс биотрансформации Большинство психотропных препаратов подвергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к образованию полярных метаболитов, которые затем выводятся с мочой. Обязательными этапами этой биотрансформации будет один или несколько из приведенных ниже типов: • Гидроксилирование • Деметилирование • Окисление. • Образование сульфоксидов. Большинство лекарственных препаратов до выведения подвергаются окислению в процессе биотрансформации (I фаза метаболизма), некоторые просто соединяются с такими частицами, как глюкуроновая кислота (II фаза метаболизма), а третьи выделяются без изменений (например, литий) [8,9,74]. II фаза метаболизма не зависит от функции печени, поскольку процесс конъюгации может происходить в большинстве органов. Таким образом, болезни печени не влияют на клиренс препаратов, которые проходят процесс глюкуронидизации. Это относится ко всем 3-гидроксибензодиазе-пинам (лоразепам, оксазепам, темазепам), которые при нормальной функции почек одинаково выводятся как в пожилом, так и в молодом возрасте. То же самое можно сказать и в отношении больных с выраженными нарушениями функции печени, что является основанием для применения 3-гидроксибензодиазепинов при раннем лечении алкогольного делирия. Если у таких больных и появятся признаки печеночной недостаточности, эти препараты по-прежнему будут без задержки выводиться из организма, не приводя к изменению когнитивных функций и психической активности. В противоположность этому для такого препарата, как диазепам, необходима обширная биотрансформация как обязательный элемент его выведения. Поэтому при печеночной недостаточности он может надолго задерживаться в организме [75]. Более того, метаболиты диазепама имеют сходные фармакологические свойства и, накапливаясь в организме, могут оказывать дополнительное фармакологическое действие. Биотрансформация путем окисления ведет к образованию метаболитов, чье фармакологическое действие может быть сходным или отличаться от действия изначального соединения. В любом случае действие этих метаболитов проявляется при формировании конечного фармакологического эффекта. Так, например, действие норфлуоксетина, по сути, не отличается от флуоксетина как в плане блокирования захвата серотонина, так и в плане ингибирова-ния некоторых CYP ферментов, но при этом данный метаболит выводится из организма намного медленнее [27, 28, 76]. В результате при длительном приеме флуоксетина происходит значительное накопление в организме норфлуоксетина, который в конечном счете определяет клинический эффект в большей степени, чем изначальное химическое соединение. Фармакологический профиль основного метаболита кломипрамина — дезметилкломи-прамина значительно отличается от профиля изначального соединения [77]. Тогда как кло-мипрамин является мощным ингибитором захвата серотонина, то дезметилкломипрамин — более мощный ингибитор захвата норадрена-лина. И поскольку значение кломипрамина при лечении обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) связано с его способностью блокировать захват серотонина, а не норадреналина, то это терапевтическое действие будет зависеть от соотношения между кломипрамином и дезметил-кломипрамином. Следовательно, если бы у больного процесс деметилирования кломипрамина происходил более интенсивно, то эффективность этого препарата при лечении ОКР была бы утрачена. Другая значимая ситуация возникает, когда в результате трансформации появляется метаболит, не имеющий столь же эффективного терапевтического действия, но при этом являющийся более токсичным соединением, чем изначальный препарат. Например, если бы уровень концентрации гидроксилированного метаболита имипрамина (2-гидроксиимипрамин) был более высоким, то этот трициклический антидепрессант был бы терапевтически малоэффективным и отличался бы высокой токсичностью [78]. Индуцирование CYP ферментов Алкоголь, никотин и большинство анти-конвульсантов индуцируют ряд CYP ферментов [25, 79-84]. Барбитураты и карбама-зепин по тому же механизму усиливают метаболизм других лекарственных веществ, также как и собственный (так называемая аутоиндук-ция). Достигнутый за первые 3-4 дня уровень концентрации названных препаратов в крови зависит в основном от скорости их выведения за это время. Однако в процессе дальнейшего приема препарата в результате аутоиндукции, которая сокращает период полувыведения, уровень концентрации существенно падает. Таким образом, по первичным данным мониторинга карбамазепина нельзя судить о возможной концентрации препарата по истечении нескольких недель приема, потому что его клиренс начинает возрастать в связи повышением ферментной активности (см. разд. "Альтернативные способы лечения" гл. 10). Действие алкоголя на скорость выведения лекарств, требующих обширной биотрансформации (таких как ТЦА), имеет трехфазный характер [64]. Однократный прием ТЦА и алкоголя с суицидальной целью у человека непьющего приведет к блокаде первичного метаболизма ТЦА. Это ингибирование повышает биодоступность ТЦА и может в три раза повысить пик их концентрации. Поэтому прием алкоголя на фоне высоких дозировок ТЦА может привести к летальному исходу. Регулярное употребление алкоголя в течение нескольких недель или месяцев может индуцировать CYP ферменты, что приведет к снижению уровня концентрации ТЦА. Таким образом, привычное, или субхроническое, потребление алкоголя может повышать активность печеночных ферментов и вызывать снижение уровня концентрации лекарственных веществ, выведение которых связано с обязательным окислением в процессе биотрансформации. Хроническое употребление алкоголя может привести к циррозу с уменьшением содержания CYP ферментов печени и массы печени, а также к портокавальному шунтированию. И если дозировка препарата не будет изменена с учетом снижения клиренса, то это будет проявляться повышением уровня концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Ингибирование CYP ферментов В отличие от антиконвульсантов и алкоголя, такие лекарственные вещества, как квинидин, флекаинид, β-блокаторы, флуоксетин, пароксетин и антипсихотики, могут подавлять активность определенных CYP ферментов [27, 28,76,85-98]. Флуоксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов, отдельных бензодиазепинов, бупропиона, некоторых стероидных препаратов и антипсихотиков. Например, прием флуоксе-тина может вызвать увеличение концентрации такого ТЦА, как амитриптилин, в 2-10 раз, что делает обычные, ранее хорошо переносимые дозировки этого препарата весьма токсичными и даже угрожающими жизни [28, 29, 76].
|
|||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2021-01-08; просмотров: 80; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.224.94.20 (0.051 с.) |