Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Кинетика первого и нулевого порядка
Кинетикой нулевого порядка называется выведение фиксированного количества препарата в единицу времени на фоне насыщения ферментной системы, отвечающей за биотрансформацию и выведение лекарств [5, 6]. Алкоголь является классическим примером подобного процесса, когда увеличение его поступления приводит к резкому повышению концентрации в крови. Объясняется это тем, что системы, отвечающие за выведение алкоголя из организма, на определенном этапе становятся полностью задей-ствоваными и до поступления следующей дозы вещества может быть выведена только определенная, фиксированная часть от общего количества. Кинетика первого порядка означает, что выведение вещества из организма за единицу времени прямо пропорционально его введению. Таким образом, здесь существует линейная зависимость (1:1) между изменением дозировки препарата и его концентрацией в сыворотке крови. В отличие от этого при кинетике нулевого порядка в связи с перенасыщением системы выведения увеличение концентрации происходит более интенсивно, чем при кинетике первого порядка. Примером этому является то, что у 1/3 больных, получающих назначения в виде трициклических антидепрессантов (ТЦА), по достижении концентрации препарата в 200 нг/мл начинает проявляться кинетика нулевого порядка [11, 12]. Поэтому в связи с перенасыщением ферментной системы у таких больных кривая показателей концентрации лекарственного вещества становится в своих верхних отделах более крутой. Некоторые лекарственные препараты и вещества даже при концентрации в крови выше обычного имеют кинетику нулевого порядка. Но большая часть психотропных препаратов проявляет нелинейную фармакокинетику (явление, занимающее место между кинетикой чисто первого порядка и кинетикой чисто нулевого порядка, когда при превышении клинически приемлемых дозировок препарата появляется тенденция непропорционального увеличения его концентрации). В основе этого феномена лежит механизм последовательной активации разных по структуре и свойствам ферментов, входящих в состав цитохром Р450 (см. разд. "Лекарственное взаимодействие"), каждый из которых управляет процессом биотрансформации лекарственных веществ при разных концентрациях препарата в крови. При низких концентрациях процесс биотрансформации регулируется теми ферментами, которые имеют высокое химическое сродство, но низкую пропускную способность. Поэтому при нарастании концентрации лекарство быстро перенасыщает эту ферментную систему и происходит резкий непропорциональный рост концентрации в связи с нарастанием дозировки до тех пор, пока не достигает уровня, при котором задействуется в процесс биотрансформации фермент с меньшим структурным сродством, но большей пропускной способностью (примером может служить кинетика флуоксетина, пароксетина, нефазодона) [13-15].
Значение фармакокинетики Фармакокинетика определяет минимальные условия для появления и прекращения действия лекарственного препарата. Лекарство не может проявить свое действие до достижения критической концентрации в месте действия (так называемая эффекторная зона) Тем не менее достижение критической концентрации не всегда может совпадать с развитием терапевтического действия препарата. Для многих психотропных препаратов характерно то, что лекарственное вещество вызывает целую серию различных явлений, которые требуют определенного времени для проявления ожидаемого клинического эффекта (например, антидепрессивного или антипсихотического эффекта). Знание дифференциальной фармакокинетики различных классов лекарственных препаратов помогает врачу в выборе определенного препарата в целях более быстрого или отсроченного достижения эффекта или его окончания [8,10, 16, 17]. Например, лоразепам очень быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и поступает в общий кровоток, а оттуда уже поступает в головной мозг. В отличие от него, оксазепам, наиболее противоположный лоразепаму в этом смысле бензодиазепиновый препарат, очень медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Даже после поступления в общий кровоток он очень медленно распределяется по различным тканям тела, включая головной мозг. Для оксазепама, в отличие от лоразепама, не существует формы выпуска для внутримышечного или внутривенного введения. Таким образом, лоразепам может быть препаратом выбора при скоропомощном купи-ровании проявлений синдрома отмены (например, при алкогольном делирии), а оксазепам удобен для нормализации состояния больных, склонных к зависимости от седативно-снотвор-ных средств, поскольку он не вызывает такой эйфории, которая характерна для других препаратов этого класса с более быстрым процессом всасывания.
Длительность действия препарата зависит от его фармакокинетических свойств. Для некоторых веществ, которые вызывают повышение толерантности, знания об их периоде полувыведения позволяют предвидеть время возможного наступления синдрома отмены после окончания курса лечения. Хорошим примером опять могут служить бензодиазепины, поскольку в основном они отличаются между собой по своим фармакокинетическим, а не фармакодинамическим свойствам [8, 9]. Соответственно все эти средства вызывают повышение толерантности, которая приводит к умеренным (бессонница, тревога) или выраженным (делириозное расстройство как осложнение синдрома отмены) признакам абстиненции при прекращении курса лечения. При назначении лекарств в биоэквивалентных дозировках (т.е. уравнивание дозировок препаратов с учетом разницы в их потенциях) вероятность возникновения абстинентного синдрома и его тяжесть зависят от длительности периода полувыведения конкретного препарата. Бензодиазепинам длительного действия (например, клоназепам) благодаря замедленному клиренсу присущ как бы встроенный замедлитель, позволяющий динамично приспосабливать имеющиеся компенсаторные явления в головном мозге, в результате чего устраняются или сглаживаются проявления абстиненции. В противоположность этому применение бензодиазепинов с очень коротким периодом полувыведения (например, альпразолам) часто ведет к формированию синдрома отмены [10,18-21]. На основании этого фармакокинетического явления предлагается в конце курса терапии бензодиазепинами с коротким периодом полувыведения переводить больных, склонных к формированию зависимости, сначала на эквипотенциальные дозировки длительно живущих бензодиазепинов, что позволяет в дальнейшем безопасно постепенно отменить препарат. То же самое можно сказать по поводу возможного синдрома отмены селективных ингибиторов обратного захвата се-ротонина. Он формируется при применении препаратов этого класса чаще с коротким (флувоксамин, пароксетин), нежели с длительным (флуоксетин) периодом полувыведения. Различия в периодах полувыведения лекарственных веществ определяют частоту приема препаратов, необходимую для поддержания желательного терапевтического эффекта. Опытный врач всегда выберет из препаратов одного класса тот, который по своим фармакокинетическим свойствам лучше всего подходит для достижения целей предписываемой терапии. Для быстрого получения непродолжительного терапевтического эффекта идеально подходят вещества, быстро поступающие через общий кровоток в головной мозг и затем быстро перераспределяемые в другие части тела для окончательного выведения. Прекращение непосредственного терапевтического эффекта однократной дозировки психотропного препарата больше связано с перераспределением лекарственного вещества из головного мозга в другие части тела, содержащие жировую ткань, чем с процессом его окончательного выведения [8, 16, 17, 22, 23]. Быстрое наступление терапевтического эффекта на относительно непродолжительное время желательно при лечении расстройств сна. В других случаях быстрота наступления терапевтического эффекта может быть менее важна, чем его продолжительность. Это относится к случаям поддерживающего и профилактического лечения для предотвращения обострений психотической и судорожной симптоматики, панических атак или приступов мании. Короткоживу-щие лекарственные вещества для сохранения терапевтически эффективной концентрации требуют нескольких приемов в течение дня, что может привести к отказу больного от приема лекарств и тем самым повысить вероятность возникновения обострения.
Врач должен ориентироваться на достижение концентрации препарата, при которой достигается терапевтический эффект, и стараться избегать более высокой концентрации, связанной с возникновением побочных эффектов. Такой подход особенно важен при применении психотропных препаратов раннего поколения (например, трициклических антидепрессантов) с многообразными эффектами, каждый из которых соответствует определенному уровню концентрации [24]. Это обстоятельство является основанием для проведения лекарственного мониторинга, позволяющего использовать именно те дозировки, которые вызывают желательный эффект (например, антидепрессивный), одновременно избегая дозировок, ведущих к концентрации препарата, при которой возникают нежелательные эффекты (например, кардиотоксический эффект). Эта проблема более детально обсуждается ниже в этой главе.
|
|||||||
Последнее изменение этой страницы: 2021-01-08; просмотров: 164; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 13.58.200.63 (0.006 с.) |