Основным источником фактором свертывания крови является печень.

Рис. 4. Каскад реакций, составляющих свертывание крови. Индекс «а» означает активный. Например, XII – неактивный фактор, XIIa – активный фактор. На рисунке действие антитромбинов представлено не полностью – показано их угнетающее влияние лишь на IIa (тромбин) и Xа (фактор Стюарта-Прауэра) факторы свертывания крови.

 

Лизис тромбов

После того, как стенка сосуда подвергнется репаративным процессам и восстановит свою целостность, тромб должен быть растворен. Для этого плазминоген (профибринолизин) должен превратиться в плазмин (фибринолизин) – реакция, осуществляемая урокиназным и тканевым активатором плазминогена. Образующийся плазмин (фибринолизин) расщепляет нити фибрина, тем самым способствуя рассасыванию тромба (рис. 5).

Рис. 5. Механизм реакции, приводящие к расщеплению фибрина.

 

 

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Антиагреганты

Антиагреганты – лекарственные вещества, препятствующие агрегации тромбоцитов.

 

Лекарственные вещества

1. Ингибиторы ЦОГ-1

- кислота ацетилсалициловая

2. Блокаторы АДФ-рецепторов

- клопидогрел

3. Блокаторы брадикининовых рецепторов

- пармидин

4. Блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов

- абциксимаб

5. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

- пентоксифиллин (трентал)

- дипиридамол

 

Механизм действия

Если вы внимательно разобрались с физиологией, касающейся агрегации тромбоцитов, то описываемые здесь механизмы должны быть вам понятны.

Кислота ацетилсалициловая блокирует работу ЦОГ-1 (рис. 6), что приводит к уменьшению образования ТХА₂ → он не выбрасывается из тромбоцита и не оказывает влияния на свои рецепторы, расположенные в мембране тромбоцитов → ↓ФЛС → ↓IP₃ → ↓Са²⁺ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования.

Кислота ацетилсалициловая блокирует также работу ЦОГ-1 в стенке сосудов, поэтому, казалось бы, должна была уменьшить образование PgI₂, тем самым способствуя агрегации тромбоцитов. Однако на практике этого не происходит. Дело в том, что в ответ на ингибирование ЦОГ-1 в эндотелиоцитах активируются гены, ответственные за синтез данного фермента → образуются новые молекулы ЦОГ-1 → активность ЦОГ-1 восстанавливается → восстанавливается синтез PgI₂. В тромбоцитах образование новых молекул ЦОГ-1 невозможно, поскольку тромбоциты – это безъядерные клетки, и в них нет генов, ответственных за синтез этого фермента. Поэтому уровень ТХА₂ снижается надолго и восстанавливается лишь с созреванием новых тромбоцитов.

Клопидогрел блокирует АДФ-рецепторы, а пармидин блокирует брадикининовые рецепторы (рис. 6) → ↓ФЛС → ↓IP₃ → ↓Са²⁺ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования.

Абциксимаб блокирует гликопротеин GPIIb/IIIa, который является, по сути, рецептором для связывания фибриногена (рис. 6). В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

Пентоксифиллин и дипиридамол ингибируют фосфодиэстеразу (фермент, который в норме разрушает избыток цАМФ; рис. 7) → ↑цАМФ → ↓Са²⁺ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования. Дипиридамол обладает также дополнительным действием – ингибирует работу дезаминазы аденозина (фермент, в норме расщепляющий избыток аденозина; рис. 7) → увеличение концентрации аденозина вблизи тромбоцитов → ↑АЦ → ↑цАМФ → ↓Са²⁺ → ….. (см. выше).

 

Показания для применения антиагрегантов

Антиагреганты применяют для профилактики тромбообразования.

Рис. 6. Механизм действия антиагрегантов (начало).

 

 

Рис. 7. Механизм действия антиагрегантов (окончание).

Антикоагулянты

 

Антикоагулянты – лекарственные вещества, которые нарушают свертывание крови.

 

Лекарственные вещества

1. Антикоагулянты прямого действия:

- гепарин

- фраксипарин

- эноксапарин

2. Антикоагулянты непрямого действия

- неодикумарин

- фенилин

 

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин - естественный антикоагулянт, являющийся по химической природе мукополисахаридом с молекулярным весом около 15 кДа, который образуется в тучных клетках. В медицинских целях его получают из печени и легких крупного рогатого скота и из кишечника свиней.

Выше, при разборе физиологии системы крови, мы говорили, что в норме в ней присутствуют антитромбины, которые препятствуют свертыванию крови. Однако, они медленно     работают.   После соединения с гепарином    антитромбины меняют свою

конформацию, что приводит к ускорению их работы. В результате они очень быстро инактивирует факторы свертывания крови, препятствуя свертыванию крови (рис. 8).

Исследования свидетельствуют о том, что гепарин ускоряет работу антитромбина III и, возможно, антитромбина II, что приводит к инактивации IIa (тромбин), IXa,  Xa, XIa и XIIa факторов свертывания крови.

Гепарин – мукополисахарид, поэтому при пероральном приеме он разрушается в желудке. Вследствие этого его вводят подкожно или внутривенно. Действие гепарина развивается через 5 – 10 мин и длится 2 – 6 ч, обычно его вводят 3 раза в день.

Недостатки гепарина: кратковременность действия, способность вызывать геморрагии (кровотечения) и тромбоцитопению.

Фраксипарин, эноксапарин – низкомолекулярные гепарины, получаемые путем фрагментации природного гепарина. Их молекулярная масса около 5 кДа.

Механизм действия у фраксипарина и эноксапарина такой же, как у природного гепарина – ускорение работы антитромбинов.

 

 

	Рис. 8. Механизм действия гепарина (адаптировано из Howland R.D., Mycek M. J. Lippincott ’ s illustrated reviews: pharmacology (2009)

 

Исследования показывают, что способность гепаринов инактивировать те или иные факторы свертывания крови сильно зависит от длины молекулярной цепочки гепаринов. У природного гепарина молекула длинная, поэтому он мог инактивировать IIa (тромбин), IXa,  Xa, XIa и XIIa факторы свертывания крови. Фраксипарин и эноксапарин – это фрагментированный природный гепарин, поэтому длина у их молекул небольшая. Она позволяет инактивировать только один из пяти упомянутых факторов – Xa.

Фраксипарин и эноксапарин также, как и природный гепарин, не принимают внутрь – обычно их вводят подкожно. Действие развивается через 5 – 10 мин и длится не менее 8 – 12 ч, поэтому часто их вводят 1 раз в день. Угроза развития геморрагий и тромбоцитопении минимальна. Тем не менее, их не рекомендуют применять при склонности к кровотечениям, нарушениях мозгового кровообращения и тромбоцитопении.

 

Внимание! Действие гепаринов проявляется за счет ускорения работы антитромбинов. Поскольку антитромбины находятся в самой плазме крови, то гепарины будут нарушать свертываемость крови как в организме, так и в пробирке.

 

Антикоагулянты непрямого действия

Неодикумарин и фенилин нарушают восстановление эпоксидной формы витамина К в его активную гидрохиноновую форму, в результате чего нарушается синтез в печени II (протромбина),VII, IX и X факторов свертывания крови. Как следствие, концентрация этих факторов в плазме крови снижается, что приводит к нарушению свертывания крови. Эффекты данной группы антикоагулянтов развиваются после значительного латентного периода и нарастают во времени. Максимальное снижение свертывания крови на фоне приема этих препаратов наблюдается через 24 – 48 ч, длительность действия 2 – 4 дня.

 

Понятно, что раз непрямые антикоагулянты нарушают образование факторов свертывания крови в печени, то они активны в организме, но неактивны в пробирке.

 

Показания к применению антикоагулянтов

Антикоагулянты прямого действия можно использовать для профилактики тромбозов, а также в неотложной медицине для остановки прогрессирования начавшегося тромбоза.

Антикоагулянты непрямого действия из-за медленного развития эффекта можно использовать только для профилактики тромбоза.

 

 

Фибринолитические средства

 

Фибринолитики – лекарственные средств, лизирующие образовавшиеся тромбы.

 

Лекарственные средства

- фибринолизин

- стрептокиназа

- актилиза

 

Фибринолизин

Из плазмы крови человека выделяют плазминоген (профибринолизин), затем обрабатывают его трипсином, тем самым превращая в плазмин (фибринолизин). Для медицинского применения его выпускают в виде порошков для инъекций. При необходимости его разводят изотоническим раствором натрия хлорида и вводят внутривенно.

Механизм действия плазмина (фибринолизина) мы обсуждали при рассмотрении физиологии системы крови (рис. 5): плазмин (фибринолизин) прямо расщепляет нити фибрина, тем самым способствуя лизису тромба.

Фибринолизин растворяет тромбы снаружи вовнутрь, действует на свежеобразованные тромбы (в течение 1 суток), причем быстрее и полнее лизируются венозные тромбы.

В связи с дороговизной получения и рядом недостатков (например, растворение только свежих тромбов) фибринолизин в настоящее время используется редко.

 

Стрептокиназа

Стрептокиназа не обладает ферментативной активностью в отношении плазминогена, как можно было бы подумать исходя из ее названия. Стрептокиназа соединяется с плазминогеном, в результате чего образуется активный комплекс, превращающий свободные (не связанные в комплекс) молекулы плазминогена в плазмин (рис. 9). Затем плазмин, как и полагается расщепляет фибрин, приводя к лизису тромбов.

Стрептокиназа хорошо проникает внутрь свежих тромбов, растворяя их не только снаружи, но и изнутри. Данное лекарственно средство эффективно при свежих тромбах (в течение 1 – 3 суток при артериальных тромбозах и до 5 – 7 суток при венозных тромбозах). Хорошо растворяет любые тромбы, содержащие большое количество плазминогена.

 

Актилиза

Актилиза – это рекомбинантный человеческий тканевой активатор пзазминогена (тканевой активатор плазминогена мы рассматривали при обсуждении физиологии системы крови, см. рис. 5). Соответственно, механизм действия актилизы достаточно прост: она переводит плазминоген в плазмин, а плазмин разрушает фибрин, тем самым приводя к растворению тромба (рис. 5). Однако, у актилизы есть особенность – для ее активации необходим предварительный контакт с фибрином (что может произойти только в тромбе). Поэтому она не влияет на свободный плазминоген, циркулирующий в плазме крови, но активирует лишь тот плазминоген, который находится в тромбе. Вывод: актилиза ускоряет фибринолиз только в ткани тромба, не затрагивая остальное сосудистое русло, что уменьшает риск развития кровотечений.

Рис. 9. Механизм действия стрептокиназы

 

Внимание! Антикоагулянты и фибринолитические средства используют для купирования тромбоэмболического синдрома, который имеет место при флебитах (воспаление вен), артериитах (воспаление артерий), инфаркте миокарда, ишемическом инсульте и т.д. Лечение начинают с введения гепаринов (для предотвращения прогрессирования тромбоза) и фибринолитических средств (для растворения уже имеющегося тромба). Параллельно внутрь назначают антикоагулянты непрямого действия, поскольку гепарин через 2 дня будет отменен, а непрямые антикоагулянты к этому времени как раз начнут действовать и будут продолжать осуществлять профилактику тромбообразования вместо гепарина. Фибринолитические средства вводят 2 – 3 суток.

При передозировке перечисленных средств возникают кровотечения. Что делать? Нужно использовать антагонисты или ингибиторы данных веществ.

Если была передозировка гепарина, используют протамина сульфат (гепарин за счет остатков серной кислоты имеет отрицательный заряд, протамин за счет аминогрупп обладает положительным зарядом; за счет ионных взаимодействий гепарин связывается с протамином сульфатом и утрачивает свою активность).

При передозировке непрямых антикоагулянтов используют витамин К (что логично, ведь непрямые антикоагулянты нарушали синтез активной формы витамина К).

Для ослабления эффекта фибринолитических средств используют контрикал или аминокапроновую кислоту (контрикал, как вы помните, относится к ингибиторам протеолиза, и он может прямо угнетать активность плазмина (фибринолизина); аминокапроновая кислота также угнетает активность плазмина (фибринолизина) и тормозит его образование из плазминогена (профибринолизина)).