Патогенетические механизмы формирования астмы

Особенностью детской астмы является диссоциация в нейро-иммуно-эндокринной системе, главным результатом которой является формирование хронического аллергического воспаления стенки бронхов. Иммунологические механизмы при любой форме астмы заключаются в активации Тх₂-ответа с последующим образованием большого количества IgE и ряда биологически-активных веществ (рис.1) (111,115, 117,122, 130,134). В основе атопической астмы лежит иммунопатологическая реакция I типа (немедленного, IgE-зависимая) (рис. 3). Результатом такой реакции является формирование острого бронхоспазма и приступа удушья, который развивается через 20-30 минут после контакта с триггером (ранняя фаза аллергической реакции). У большинства больных через 3-12 часов относительного благополучия наступает ухудшение бронхиальной проходимости (поздняя фаза аллергической реакции). Биологический смысл аллергического ответа состоит в распознавании аллергена и в ограничении зоны его действия с последующей элиминацией. Механизмы поздней фазы аллергической реакции направлены на ограничение действия и удаление аллергена и продуктов его реакции из организма. Главными клетками, выполняющими эту роль, являются эозинофилы, которые привлекаются в зону аллергического ответа под действием хемотаксических факторов (29,119,123,117). На ранней стадии эозинофилы фагоцитируют комплекс аллерген-антитело, выделяют арилсульфатазу, гистаминазу, фофолипазу D, ингибирующие лейкотриены, гистамин, фактор активирующий тромбоциты. В позднюю стадию IgE-опосредованной реакции, эозинофилы являются источником медиаторов: главный основной протеин (ГОП), катионный белок (КБЭ), пероксидаза эозинофилов (ПОЭ), которые оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку бронхов, что приводит к формированию хронического аллергического воспаления. Повреждающее действие ГОП на эпителиальные клетки и базальную мембрану бронхов приводит к возникновение бронхиальной гиперреактивности, одного из характерных признаков БА. Таким образом, аллергическая реакция может завершиться элиминацией комплекса аллерген-антитело под влиянием тучных клеток, эозинофилов и др. Однако, при многократном воздействии аллергена и триггеров развивается повреждающее действие биологически-активных веществ и медиаторов клеточного происхождения на слизистую оболочку бронхов, что приводит к выраженным морфологическим изменениям и формированию хронического аллергического воспаления. Воспалительный процесс затрагивает все стенки бронха и морфологически проявляется массивной десквамацией эпителия, склерозированием базальной мембраны, гипертрофией гладкой мускулатуры, дилатацией посткапиллярных венул, развитием лимфоидных узелков. Современный взгляд на патогенетические механизмы формирования БА представлен на рис. 4.

Важным звеном патогенеза детской астмы является нарушение нейро-эндокринной регуляции дыхательных путей. Нарушение равновесия между отделами вегетативной нервной системы приводит к бронхоконстрикции (рис.2). Нейрогенное воспаление бронхов под влиянием нейропептидов развивается в результате повреждения слизистой оболочки и нервных окончаний. Регулирующее влияние эндокринной системы на иммунитет осуществляется через гипоталамо-гипофизарную систему (рис. 3).

Микроструктурные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы клинически проявляются в нарушении деятельности вегетативных центров, изменении гормональной регуляции, что приводит к запуску и манифестации патологического процесса.

Глава 5.

Классификация

Современная классификация БА у детей построена по классическому типу и включает форму и тип болезни, тяжесть течения, период заболевания и осложнения (таблица 5) (4).

Особенностью детской астмы является преобладание атопических форм болезни, которая развивается на фоне наследственной предрасположенности. По данным Национальной программы 90-94% детей страдают атопической БА. В остальных случаях наблюдается более редкая у детей неатопическая форма, которую можно отнести к неиммунной, псевдоаллергической астме. Её развитие может быть связано с хронической или рецидивирующей бронхиальной инфекцией, которая может быть триггерным фактором формирования астмы. Примером такой формы болезни может быть вирусиндуцированная БА, патогенетические, иммунологические и клинические особенности которой пока мало изучены. Известно, что вирус может вызывать комплекс аллергических реакций 1 и 2 типа (87).

Неатопической астмой является и аспириновая астма, для которой в классическом варианте характерна триада симптомов – непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, полипоз носовой полости, типичные приступы удушья. Непереносимость аспирина и его аналогов обычно связана с нарушенным обменом арахидоновой кислоты, которая расщепляется преимущественно по липооксигеназному пути, что и приводит к образованию большого количества биологически-активных веществ (лейкотриенов), обладающих бронхоконстрикторным действием на бронхи. Постановка диагноза аспириновой астмы важна для определения тактики лечения (антилейкотриеновые препараты) и профилактики (полное исключение нестероидных противовоспалительных средств).

Астма физического напряжения также относится к неатопическим формам и обусловлена паторецепторными механизмами. Изолированная гиперреактивность бронхов, проявляющаяся приступами удушья на фоне физической нагрузки является основным патогенетическим звеном этой формы астмы. Нейроэндокринные нарушения также могут приводить к неатопическим (неиммунным) формам заболевания.

Таким образом, при диагностике формы болезни учитываются этиопатогенетические механизмы развития болезни. Атопическая форма – это аллергическая или иммунная астма, неатопические формы – неиммунные или псевдоаллергические варианты болезни.

В основу определения типа болезни положены клинические проявления. Типичная форма – пароксизмы удушья, атипичная – приступы кашля (астматический бронхит). Наличие анатомо-физиологических особенностей дыхательной системы у детей раннего возраста (склонность к гиперсекреции и преобладание отека слизистой оболочки в связи с её рыхлостью и повышенным кровоснабжением, слабое развитие гладкомышечной мускулатуры бронхов) способствует развитию атипичных форм болезни в этой возрастной группе.

Главным в классификации БА является определение тяжести болезни, поскольку именно этот критерий положен в основу лечения. Критерии тяжести астмы у детей представлены в таблице 6. Тяжесть течения БА у детей необходимо пересматривать ежегодно.

    Обострение может происходить в виде острого приступа или затяжного состояния бронхиальной обструкции (длительное затруднение дыхания в течение дней, недель, месяцев, клинически проявляющееся синдромом бронхиальной обструкции). В период такого астматического состояния могут повторяться острые приступы БА различной тяжести. Тяжесть приступа отражают следующие клинические параметры: частота дыхания, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, интенсивность свистящего дыхания, вздутие грудной клетки, аускультативная картина, частота сердечных сокращений, вынужденное положение, изменение поведения, степень ограничения физической нагрузки (таблица 7).

В зависимости от клинико-функциональных показателей ремиссия заболевания может полной и неполной. Отсутствие симптомов астмы при нормальных показателях ФВД в течение 2 лет свидетельствует о достижении полной ремиссии заболевания. Ремиссия на фоне приема базисной терапии называется фармакологической.

Наиболее частым осложнением БА у детей является ателектаз легких, который развивается при тяжелой бронхиальной обструкции. Патоморфологические изменения в бронхах зависят от степени сужения бронхов. Выделяют три степени сужения бронхов (C. Jackson). При первой степени просвет бронха сужен незначительно, во время выдоха в сегменты легкого поступает меньше воздуха, чем в другие участки, и развивается обтурационная гиповентиляция. При второй степени нарушения проходимости бронхов в условиях пассивного выдоха создается клапанный механизм: на вдохе бронхи расширяются, и воздух частично поступает ниже препятствия, на выдохе бронхи спадаются, препятствуя обратному току воздуха. При повторных дыхательных движениях развивается вздутие соответствующего отдела легочной паренхимы – обтурационная эмфизема. При третьей степени нарушения – бронх полностью обтурирован и воздух в легкое не  проникает. Воздух, содержащийся в паренхиме, быстро всасывается, развивается обтурационный ателектаз. При длительной окклюзии в зоне ателектаза создаются условия для развития воспалительного процесса. Пневмоторакс и интерстициальная эмфизема являются более редкими осложнениями и всегда являются критерием тяжелого течения приступа удушья. Формирование хронической эмфиземы легких и легочного сердца происходит при длительном и тяжёлом течении болезни, чаще у детей подросткового возраста.

Глава 6.

Диагностика

6.1 Клиническая диагностика

Клиническая картина характеризуется кашлем, свистящим дыханием и одышкой. Наиболее вероятным диагнозом при наличии рецидивирующих симптомов обструкции является бронхиальная астма, клинический диагноз которой основан на наличии эпизодической одышки, хрипов на выдохе, чувства сдавления в груди и кашля, особенно ночью или рано утром. Для острого приступа БА характерно раздувание крыльев носа при выдохе, возбуждение, участие вспомогательной мускулатуры, поднятые плечи, нежелание лежать – вынужденное положение ортопноэ.

Результаты объективного исследования больных детей зависят от степени выраженности бронхиальной обструкции и эмфиземы. По мере прогрессирования болезни появляется бочкообразная форма грудной клетки (увеличение в переднезаднем направлении), при перкуссии коробочный звук, сужение границ абсолютной тупости сердца, смещение границ легкого вниз, ограничение подвижности легочного края, аускультативно ослабленное дыхание, сухие разнотембровые хрипы. Результаты объективного обследования не полностью отражают тяжесть болезни, а отсутствие клинических симптомов не исключает наличия БА у пациента.

При БА легкой степени тяжести патология со стороны органов дыхания обычно не выявляется. У больных с заболевание средней степени тяжести при объективном осмотре можно обнаружить сухие хрипы и несколько ослабленное дыхание (признак эмфиземы). При тяжелом течении заболевания и утрате обратимого компонента обструкции преобладают стойкие признаки дыхательной недостаточности, нарастает легочная гипертензия, формируется хроническое легочное сердце.

Клинический симптомокомплекс БОС не является решающим для постановки диагноза. Диагностику необходимо проводить по результатам комплексного обследования, которое включает функциональные, рентгенологические, и лабораторные методы исследования (таблица 8).

6.2 Функциональная диагностика

Нарушение функции внешнего дыхания у детей, больных БА характеризуется как вентиляционная недостаточность по обструктивному типу, для которой характерно нарушение проходимости бронхиального дерева в результате уменьшения поперечного сечения бронхов. Особенно увеличивается сопротивление мелких воздухоносных путей, богато снабженных гладкими мышечными волокнами. Ограничение движения воздуха особенно выражено при форсированном выдохе, когда происходит компрессия воздухоносных путей вследствие повышения плеврального давления.

С целью диагностики вентиляционных нарушений используется исследование функции внешнего дыхания с помощью кривой поток/объём. Уменьшение объёма форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ₁) и скорости потока на разных участках форсированной жизненной ёмкости легких (ФЖЕЛ) являются характерными признаками обструктивного синдрома. Диагностическую ценность имеет снижение скорости потока воздуха на уровне мелких бронхов. Во время приступа часто наблюдается генерализованная обструкция на всех уровнях воздухоносных путей, увеличение остаточного объёма легких. После приступа удушья бронхиальная проходимость у детей быстро восстанавливается самостоятельно или под влиянием бронходилататоров, что является доказательством обратимости бронхиальной обструкции.

Для того чтобы выяснить является бронхиальная обструкция обратимой или необратимой, используются пробы с броходилататорами и их влияние на объём). В качестве бронходилатационныхфорсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ агентов при проведении тестов рекомендуется использовать β2-агонисты короткого действия (сальбутамол) с измерением бронходилатационного ответа через 15 минут, или антихолинергические препараты (ипратропиума бромид) с измерением ответа через 30-45 минут. Необходимо отменить проводимую терапию бронхолитиками за 6 – 24 часа в зависимости от свойств принимаемого препарата (β2-агонисты короткого действия – за 6 часов, пролонгированные препараты - за 12-24 часа до проведения теста). Бронхиальная обструкция считается обратимой, если величина прироста ОФВ₁ равна или превышает 15% от должного значения (положительная проба).

Важным дифференциально-диагностическим критерием БА является бронхоконстрикторные тесты, которые позволяют выявить бронхиальную гиперреактивность (выраженность ответа на различные экзо- и эндогенные стимулы). В качестве бронхоконстрикторного агента могут выступать фармакологические агенты (метахолин и гистамин), физические факторы (нагрузка, холодный воздух) или сенситизирующие агенты (аллергены). Для проведения клинических исследований оптимальными являются фармакологические агенты. Проведение бронхоконстрикторных тестов ограничено в детской практике в связи с недостаточной стандартизацией, от которой в значительной степени зависит безопасность больного.

Для индивидуальной оценки проходимости бронхов используется суточная пикфлоуметрия, с помощью которой измеряется пиковая скорость выдоха (ПСВ). Суточная вариабельность этого показателя является важным критерием индивидуальной оценки обратимости бронхиальной обструкции, которая связана с дисфункцией вегетативной нервной системы. Преобладание влияния парасимпатической нервной системы в ночные и утренние часы приводит к «утреннему провалу» ПСВ. Разброс показателя ПСВ более 15% в течение суток является диагностическим критерием БА у детей. Мониторирование суточных колебаний ПСВ необходимо проводить в течение 7-14 дней (53,54).

6.3 Оценка аллергологического статуса.

Для подтверждения наличия аллергического воспаления бронхов простейшим методом является выявление эозинофилов в мокроте больного ребенка.

Кожные тесты используются для идентификации аллергена. Наиболее приемлемыми у детей являются скарификационные и уколочные тесты, которые достаточно специфичны, высоко чувствительны и легко выполнимы. Показанием для проведения тестов является необходимость подтверждения данных анамнеза и клиники. Проводятся тесты детям старше 3 лет, в периоде клинической ремиссии БА, после санации хронических очагов инфекции. На фоне лечения гормональными и антигистаминными препаратами, которые снижают кожную чувствительность, аллергопробы детям не проводятся.

Для предупреждения ошибок параллельно проводится контрольная проба с разводящей жидкостью и с 0,01 % раствором гистамина. Оценка кожных проб с аллергенами допустима при положительном результате пробы с гистамином и отрицательном с разводящей жидкостью. Постановка проб проводиться на сгибательной поверхности предплечий. Одномоментно детям раннего возраста допустима постановка не более 5 проб, старшим детям - 10 проб.

При наличии у больного сенсибилизации контакт кожи с “виновным” аллергеном приводит к образованию на тучных клетках иммунного комплекса и запуску местной атопической реакции, конечным звеном которой является образование волдыря с зоной гиперемии. Результаты учитываются через 20 - 30 минут после нанесения аллергена, и через 4 - 6 часов в случае отсроченной реакции.

Наиболее распространенным вариантом кожной диагностики являются скарификационные и внутрикожные пробы (таблица 9, 10). Более информативными в случае наличия отсроченных местных реакций являются внутрикожные пробы.

При расхождении результатов кожного тестирования и данных аллергического анамнеза или при сомнительных результатах кожного тестирования возможно проведение провокационных проб (конъюнктивальные, эндоназальные, ингаляционные).  В случаях тяжелого или непрерывно-рецидивирующего течения заболевания и у детей раннего возраста для выявления причинно-значимых аллергенов возможно применение лабораторных методов диагностики (радиоиммунные, иммуноферментные, хемилюминесцентные методы определения специфических IgE и IgG антител в крови больного).

 Этапы диагностики бронхиальной астмы у детей представлены в алгоритме 1.

 

6.4 Дифференциальная диагностика

Бронхообструктивный синдром (БОС) у детей - является одним из вариантов более широкого понятия - нарушения бронхиальной проходимости (НПБ). НПБ - состояние бронхов и легочной ткани, которое нарушает легочную вентиляцию и затрудняет отток бронхиального секрета.

Этиопатогенетическими механизмами НПБ могут быть бронхоспазм, гиперсекреция бронхиальной слизи, нарушение цилиарного аппарата респираторного эпителия, дискинезии бронхов, сдавление бронха снаружи, обтурация бронха изнутри, деформация бронхов.

Нарушение бронхиальной проходимости может быть ограниченным, распространенным и обратимым, необратимым. Например, при БА - распространенное и обратимое, при ателектазе в результате обтурации инородным телом - ограниченное и необратимое (без хирургического вмешательства), при муковисцидозе и пороках развития бронхов - распространенные и необратимые.

БОС представляет один из вариантов НБП распространенного и обратимого характера. БОС – это не нозологическая, а патофизиологическое понятие, причинами которого являются: бронхоспазм, отек слизистой оболочки бронхов и гиперсекреция слизи.

Вторично развивается нарушение мукоцилиарного клиренса, обтурация просвета бронха изнутри слизистой пробкой с развитием ателектаза, дискинезия бронхов из - за повышения внутригрудного давления на выдохе, изменение реологических свойств бронхиального секрета.

Патогенетические механизмы при БОС инфекционного генеза сходны с механизмами развития бронхиальной обструкции при БА. Однако, при БА причиной обструкции является комплекс аллерген - антитело. При инфекционном БОС триггерную (пусковую) функцию выполняет вирусная инфекция. Респираторные вирусы вызывают образование противовирусных антител Ig класса Е, которые стимулируют тучные клетки и базофилы с последующей секрецией гистамина и лейкотриенов, ПГ, тромбоксанов. Не исключается также непосредственное либераторное влияние вирусов на тучные клетки. У детей, предрасположенных к БОС, имеет место и конституционально обусловленные нарушение в системе циклических нуклеотидов. В остром периоде увеличение ц ГМФ и снижение ц АМФ.

В настоящее время в классификацию заболеваний органов дыхания введена нозологическая форма - рецидивирующий обструктивный бронхит, который необходимо дифференцировать с БА. Эти заболевания имеют единую патоморфологическую характеристику (бронхоспазм, отек, гиперсекреция); похожую клиническую картину (астма - приступ, обструктивный бронхит - пролонгированное состояние). Однако различные пусковые механизмы: при астме - аллергический; при обструктивном бронхите - инфекционный, либераторный, ирритативный (гиперреактивность) (52).

Рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ) - удел детей  грудного и раннего возраста. Эти дети относятся к группе высокого риска развития БА. Степень риска увеличивается, если отягощен аллергологический анамнез (таблица 11).

Мерами профилактики трансформации РОБ в БА является естественное вскармливание, создание гипоаллергенного окружения, уменьшение медикаментозной нагрузки.

Следующим аспектом дифференциальной диагностики являются патологические состояния, сопровождающиеся шумным, слышным на расстоянии дыханием, втяжение уступчивых мест грудной клетки, разнообразными хрипами (weesing) (11,15,126).

Мерами профилактики трансформации РОБ в БА является естественное вскармливание, создание гипоаллергенного окружения, уменьшение медикаментозной нагрузки.

Следующим аспектом дифференциальной диагностики являются патологические состояния, сопровождающиеся шумным, слышным на расстоянии дыханием, втяжение уступчивых мест грудной клетки, разнообразными хрипами (weesing).

Внутригортанные и внутриглоточные процессы (гипертрофия миндалин, киста гортани, абсцесс глотки) часто сопровождаются нарушением глотания (конкурирующий симптом), инспираторной одышкой, стойким или на высоте вдоха западением грудины, изменением выраженности шумного дыхания при перемене положения тела, проводными хрипами (“стридорозное дыхание”), иногда признаками дыхательной недостаточности. При стенозирующем ларинготрахеите (круп) наблюдается лающий кашель, инспираторная одышка, внезапно, ночью, на фоне ОРВИ, в легких проводные хрипы.

 Внутригрудные образования (тимомегалия, тимома) часто имеют конкурирующие симптомы - апноэ и потеря сознания. Решающим методом диагностики является томография средостения.

При систематизации ХОБЛ у детей Е.В.Климанская (47) предлагает выделять следующие варианты: распространенный и локальный тип патологических изменений, врожденный и приобретенный характер заболеваний (аллергического и инфекционного генеза), учитывая этиопатогенетические изменения, вызывающие обструкцию (таблица 13).

 

Глава 7

Лечение

7.1 Этипатогенетическая (базисная) терапия.

Главным принципом лечения астмы является устранение возможной причины заболевания. Уменьшение контакта с причинно-значимым аллергеном может предотвратить прогрессирование тяжести болезни. С этой целью используется комплекс мероприятий вторичной профилактики астмы, который описан в следующей главе. Этиотропным действием обладает метод специфической иммунотерапии (СИТ) или аллерговакцинации причинно-значимым аллергеном, введение которого в возрастающих дозах и концентрациях способствует выработке блокирующих антител (IgG₄), что предотвращает развитие иммунологической стадии. Показанием для проведения СИТ является легкое и среднетяжелое течение астмы в периоде ремиссии. Лечение проводится только врачом аллергологом в специализированном кабинете или стационаре, поскольку может вызвать острые аллергические реакции, требующие неотложной терапии. У больных с поливалентной аллергией и/или с повышенной чувствительностью к другим триггерам неаллергической природы проведение СИТ может быть неэффективным. Учитывая, что больные обращаются за помощью чаще в периоде обострения болезни и имеют не купированное хроническое аллергическое воспаление в бронхах, необходимо начинать лечение с симптоматической и патогенетической терапии.

Основной целью патогенетической терапии является ликвидация хронического аллергического воспаления бронхов. К противовоспалительным средствам относятся следующие лекарственные препараты:

ü Кромоны (кромогликат натрия, недокромил натрия, кромоглициевая кислота).

ü Топические (ингаляционные) кортикостероиды (бекламетазон, флутиказона пропионат, будесонид, флунисолид) (ИКС) (таблица 16)

При легком и среднетяжелом течении астмы показано применение кромогликата натрия и недокромила натрия. При тяжелом течении - ингаляционные кортикостероиды.

Кромогликат натрия (интал, кропоз)- курс не менее 3 месяцев по 1 - 2 ингаляции (1 мг) 3 - 4 раза в день. Механизм действия - тормозит процессы секреции медиаторов из тучной клетки и базофилов, ингибирует активность клеток - нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, умеренно снижает бронхиальную гиперреактивность. Препарат безопасен, нет побочного действия, совместим с любыми другими средствами.

Недокромил натрия (тайлед)- более специфичен для лечения воспаления, тормозит высвобождение медиаторов аллергии. Тайлед начинает действовать через 1-3 суток - противокашлевой эффект за счет уменьшения чувствительности нервных окончаний в бронхиальной стенке, через 4-12 недель - противовоспалительный эффект. Курс не менее 3 месяцев (2 ингаляции х 2 раза в день). Этот препарат показан при кашлевых атипичных формах болезни.

При сочетании БА и атопического дерматита - кетотифен (задитен)  0,025 мг/кг х 2 раза не менее 2 месяцев.

Сохранение воспалительного процесса в период ремиссии является показанием для длительного применения ИКС. Современные ИКС оказывают минимальное системное воздействие. ИКС оказывают органный эффект на легкие в виде торможения всех фаз воспаления, снижения бронхиальной гиперреактивности, уменьшения образования секрета, повышение эффективности действия B₂-агонистов, предупреждение формирования склеротических изменений дыхательных путей.

Побочное действие ИКС связано с их биодоступностью (системный эффект). При ингаляции 10-12% препарата поступает в легкие, остальные 90%- в желудочно-кишечный тракт, где инактивируется в печени при первом пассаже. В легких препарат всасывается в кровоток. Этими механизмами объясняется биодоступность лекарственного средства.

Наименьшей биодоступностью обладает фликсотид (флутиказона пропионат) (таблица 16). Выпускается в дозировнных аэрозольных ингаляторах (ДАИ) по 25, 50, 125, 250 мкг, в ротадисках по 50, 100, 250, 500 мкг. Доза ИКС зависит от тяжести болезни. Начальная доза должна быть достаточно высокой с последующим уменьшением. Терапия ИКС должна быть длительной. Купирование симптомов астмы происходит в среднем через 6-8 недель, нормализация ФВД – через 4-6 месяцев, ликвидация гиперреактивности – через6-12 месяцев. При наслоении ОРВИ доза препарата на 7-10 дней увеличивается.

Побочные эффекты ИКС могут быть местными и системными. К местным относится ротоглоточный кандидоз, дисфония, раздражение дыхательных путей. Для профилактики этих осложнений рекомендуется полоскание полости рта после ингаляции, использование спейсера и порошковых форм, использование меньших доз и меньшей кратности применения, использование В₂-агониста перед ингаляцией кортикостероида. К системным эффектам относится подавление гипоталамо-гипофизарной системы, остеопороз, возможная задержка роста у детей, изменение гемограммы (нейтрофильный лейкоцитоз). Рекомендуются обязательные критерии контроля за весом, ростом детей, уровнем сывороточного кортизола либо его метаболитов в моче.

В последние годы появилась новая группа лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием – антагонисты лейкотриенов. Гранулоциты и тучные клетки легочной ткани являются источником лейкотриенов, которые длительно поддерживают отек, бронхоспазм и усиливают проницаемость сосудов. К антилейкотриеновым препаратам относятся монтелукаст и зафирлукаст (аколат, сингуляр) для перорального применения. Аколат применяется с 12 лет в дозе 40 мг в сутки, сингуляр с 4 лет по 5 мг 1 раз в сутки. Показаниями для применения этих препаратов являются: легкая персистирующая астма (в виде монотерапии), астма физического усилия, аспириновая астма. При тяжелом течении возможно использование в сочетании с инталом, ИКС, что позволяет снизить дозу гормональных препаратов (27).

У больных со среднетяжелым и тяжелым течением с целью повышения эффективности добавляют пролонгированные теофиллины или пролонгированные В₂ - агонисты (бронхорасширяющая терапия для длительного применения с целью предупреждения возникновения приступа):

- Теофиллины пролонгированного действия (теопек, ретафил, дурофиллин) в дозе 12 - 15 мг/кг, при тяжелом течении 11 - 12 мг/кг в сутки.

- Ингаляционные В₂ - агонисты длительного действия (сальметерол - серевент 100 мкг, форметерол - форадил - 24 мкг) - эффект длится в течение 12 часов. Пероральные В₂- агонисты (вольмакс, спиропент) используются при нетяжелом течении заболевания.

Сравнительно недавно для лечения астмы стали использоваться комбинации длительно действующих В₂ –агонистов и кортикостероидов в одном ингаляторе (симбикорт, серетид). В настоящее время доказано, что эти два класса лекарств обладают комплиментарным (взаимно усиливающим) механизмом действия, что позволяет снизить дозу ИКС. Отечественный препарат серетид сочетает в себе флутиказона пропионат (различные дозы -100,250,500 мкг) и сальметерол (50 мкг), зарегистрирован в России для детей старше 4 лет в дозе 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказона 2 раза в день. Комбинированная терапия необходима для улучшения контроля среднетяжелой и тяжелой астмы, а также для снижения дозы ИКС. Может использоваться в период стихающего обострения, например на фоне респираторной инфекции, при физических нагрузках или ожидаемом контакте с триггером.

7.2 Симптоматическая терапия.

 Лечение БА в период обострения проводится при помощи бронхоспазмолитических средств. Наиболее широко используемыми препаратами являются ß₂ – агонисты, которые позволяют быстро и эффективно купировать основной симптом БА – обратимое сужение дыхательных путей, возникающее на фоне хронического аллергического воспаления. Механизм действия ß₂ – агонистов основан на активации адренорецепторов и аналогичен катехоламиноподобному эффекту. В педиатрии рекомендуется использовать только селективные агонисты ß₂ – адренорецепторов, чтобы избежать побочного действия на сердечно-сосудистую систему в результате влияния на ą- и ß₁ – адренорецепторы. Селективными ß₂ – адреномиметиками короткого действия являются сальбутамол  (вентолин, сальбен, небулы вентолина и 0,1% раствор сальгима для небулайзерной терапии) - 400 мкг/сутки, тербуталин (бриканил) - 1000 мкг/сутки, фенотерол (беротек) - 400 мкг/сутки. Эффект наступает через 5 - 10 мин, назначаются не более 4 раз в день, курс лечения 7 - 10 дней. Эти препараты, обладая бронхоспазмолитическим действием, являются препаратами первого ряда для купирования приступов БА и лечения обострения болезни.

Эффективными средствами для купирования обострения астмы и одновременного проведения противовоспалительной базисной терапии являются комбинированные ингаляционные препараты – дитек, интал плюс, которые содержат кромогликат натрия и один из ß₂-агонистов (фенотерол или сальбутамол).

Другой группой бронхолитических средств являются М-холинолитики, влияющие на холинорецепторы бронхиальной стенки. К холинолитическим средствам относится ипратропиума бромид (атровент), окситропиума бромид (оксивент). Эффект наступает позднее, чем у агонистов адренорецепторов, через 30 минут. Однако эти препараты имеют меньше побочных эффектов и показана детям раннего возраста, в связи с физиологическими особенностями функционирования органов и систем Атровент применяется в случае неэффективности бета-2-агонистов, как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического действия, при индивидуальной непереносимости бета-2-агонистов, у больных с хроническим и рецидивирующим бронхитом. Комбинированный препарат беродуал, содержащий два бронхоспазмолитических средства (фенотерол и ипратропиума бромид). Одна доза содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Наиболее «старыми» бронхолитическими средствами являются метилксантины короткого действия (эуфиллин 2,4% раствор, таблетки по 0,15). Показаниями к применению этих препаратов являются купирование приступа БА в случае отсутствия ингаляционных средств или дополнительная терапия при тяжелом или жизнеугрожаемом обострении БА. Средняя доза 5 - 10 мг/кг массы тела. Ограничение использования этих средств, связано с большим количеством побочных явлений. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются - снижение артериального давления, сердцебиение, нарушение ритма сердца, кардиалгии; со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, диарея; со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, тремор, судороги. Риск развития побочных эффектов превышает пользу от введения эуфиллина. 

 Лечение тяжелого приступа БА у детей представляет достаточно трудную задачу. Терапия направлена на устранение бронхоспазма, уменьшение вазосекреторных расстройств, разжижение и удаление мокроты, ликвидацию сердечно - дыхательной недостаточности, гипоксии, метаболических нарушений и надпочечниковой недостаточности (алгоритм 2).

ü Оксигенотерапия - носовой катетер или кислородная палатка 40 % О₂.

ü Регидратационная терапия (при развитии дегидратации за счет тахипноэ и уменьшения приема жидкости) - изотонический раствор NaCl, 5 % раствор глюкозы взятых поровну.

ü У детей раннего возраста 20 - 10 мл/кг (суточный объём = 150 -300 мл), скорость 12 – 14 капель в минуту. Длительность инфузии 3 - 6 часов.

ü В₂ - агонисты короткого действия

- Селективные В₂ - адреномиметики - 1 доза через 20 минут в течение часа (небулайзер, спейсер).

- Комбинация с антихолинергическими средствами (ипратропиум бромид).

Бесконтрольное использование этих средств может привести к выраженным побочным явлениям (тахикардия, увеличение АД, головокружение, гиперестезия и т.д.). Необходимо учитывать феномен десенситизации В₂ - адренорецепторов (тахифилаксия).

ü Теофиллины короткого действия (эуфиллин, теофиллин) нагрузочная доза 4,5 - 5 мг/кг в течение 20 - 30 мин, затем 0,6 - 1 мг/кг/час.

Неэффективность предложенного плана лечения является показанием для проведения системной кортикостероидной терапии. Терапевтический эффект кортикостероидов связан со способностью быстро вызывать обратное развитие воспаления в слизистой оболочке бронхов и восстанавливать чувствительность адренергических рецепторов к катехоламинам. Системные кортикостероиды могут вводится каждые 4-6 часов парентерально (внутримышечно или внутривенно) до выведения из приступа или астматического состояния. Альтернативный вариант лечения состоит в проведении 5-7 дневного курса пероральной терапии системными кортикостероидами. Препаратом выбора является преднизолон (метилпреднизолон), так как он обладает минимальной минералокортикоидной активностью, сравнительно быстрым началом действия и простотой дозировки. Стартовая доза преднизолона составляет 1-2 мг/кг и может быть увеличена до 8-10 мг/кг при не купирующихся тяжелых приступах удушья. Клинический эффект обычно наступает через 2 - 3 дня. Абсолютное показание для назначения преднизолона в таблетках - асфиксический синдром. Отмена препарата проводится постепенно по следующим правилам:

ü Снижение дозы только в стабильной фазе БА;

ü ИКС дают за 10 дней до снижения дозы перорального препарата;

ü Снижение дозы до 15 мг (по преднизолону) проводится быстро;

ü Затем в трехдневном ритме отменяют по 5 мг до суточной дозы 15 мг, далее по 2,5 мг 1 раз в 7 дней до дозы 7,5 мг, затем по 2,5 мг 1 раз в 3-4 недели.

Не рекомендуется использование пролонгированных стероидов (дипроспан, кеналог) в связи с быстрым формированием экзогенного гипокортицизма.