Созревание (гетеросексуальное)

■ ППС на фоне ВДКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек ещё во внутриутробном периоде - от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до формирования микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребёнка при рождении иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВДКН - 46,ХХ; развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3-5 лет к признакам врождённой маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального ППС. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста,

соответствующий величине пубертатного скачка роста, но уже к 10 годам больные перестают расти вследствие полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счёт коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с ГТ-зависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с ППС на фоне ВДКН выявляют мужские черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). Анаболическое действие ДГЭАС и андростендиона приводит к уплотнению жировой ткани и мышечной гипертрофии. Девочки выглядят, как маленькие геркулесы. Прогрессирующая вирилизация сопровождается ростом волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, голос становится грубым, перстневидный хрящ увеличивается. Молочные железы не развиты, внутренние половые органы остаются стабильно допубертатных размеров. В клинической картине преобладают андрогензависимые признаки полового созревания. Наличие в семье братьев с ППС или сестёр с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных половых органов с периода новорождённости позволяет предположить ВДКН. При обнаружении преждевременного полового оволосения в сочетании с другими признаками вирилизации у девочек с гетеросексуальным ППС необходимо уточнить тип ферментативного дефекта. При классической форме ВДКН, связанной с недостаточностью 21-гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-ГОП и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком уровне кортизола. Выраженный дефицит 21-гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, это в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкор-тикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВДКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром ДебреФибигера). Для своевременного выявления подобной формы ВДКН у девочек с гетеросексуальным ГТ-независимым ППС необходимо измерение АД, а при его повышении - исследование содержания калия, натрия и хлора в плазме крови. Одним из первых клинических симптомов неклассических вариантов ВДКН является ускоренное пубархе. Эхографическое обследование позволяет обнаружить двустороннее увеличение надпочечников, незначительное при неклассической форме или существенное при классическом варианте, превышающее возрастные нормативы. При затруднении в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение уровня 17-ГОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВДКН проводят пробу с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углубленное генетическое обследование с HLA-типи- рованием позволяет уточнить генетический пол ребёнка, подтвердить диагноз ВДКН, выявить принадлежность девочки к гетерозиготным или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.

■ ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы ППС признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине; барифония, выраженный запах пота). Андрогенпродуцирующую опухоль яичников или надпочечников следует в первую очередь исключить у больных с ППС, имеющих быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохранённый суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-ГОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8 и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Исследование уровня гормонов свидетельствует, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-ГОП, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормы.

Лечение

Цели лечения ГТ-зависимого ППС:

■ регресс вторичных половых признаков, подавление менструаций у девочек;

■ подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение ростового прогноза.

Основной патогенетически обоснованный вид медикаментозного лечения ГТ-зависимого ППС - использование длительно действующих аналогов гонадолиберинов, способствующих быстрой десенсититизации гонадотрофов гипофиза, снижению уровня гонадотропинов и в конечном итоге к снижению уровня половых стероидов.

Показания к терапии аналогами ГнРГ:

■ гонадотропинзависимый характер ППС (максимальный уровень ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ >

10 ЕД/л);

■ быстрое прогрессирование клинических проявлений заболевания (ускорение костного возраста более чем на 2 года и ускорение скорости роста более 2 SD) за предшествующий заболеванию год;

■ другие признаки полового созревания у детей с частичными формами гонадотропиннезависимого

ППС;

■ наличие повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 лет;

■ вторичная активация гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы при ВДКН в сочетании с глюкокортикоидами.

Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного ростового прогноза целесообразно при костном возрасте не старше 11,5-12 лет. Эффект терапии агонистами после окостенения зон роста (12-12,5 лет) не только слабо выражен, но и может оказаться неблагоприятным.

У детей с массой тела свыше 30 кг применяют полную дозу - 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг - 1/2 дозы трипторелина депо, например в виде препарата диферелин (Ипсен Фарма Биотек) Препарат вводят внутримышечно 1 раз в 28 дней до достижения 8-9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ - бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой выше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 раза/сут); если симптомы ППС не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 или 900 мкг/сут (по 2 впрыскивания 3 раза/сут) соответственно массе тела ребёнка. Достоверную положительную динамику клинических симптомов заболевания отмечают в течение первых 6 мес терапии. Контроль эффективности терапии проводят через 3-4 мес после её начала путём повторного производства пробы с ГнРГ. Терапия является обратимой. Повышение гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 3-12 мес после последней инъекции, восстановление менструаций у девочек происходит через 0,5-2 года после прекращения лечения. При длительном использовании, в редких случаях, возможно развитие повреждения эпифизов бедренных костей.

Прогестагены: медроксипрогестерона Депо-провера, медроксипрогитерон-ЛЭНС, ципротерон (андрокур) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего ГнРГ-независимого ППС. Терапевтический эффект обусловлен антиэстрогенным

действием на эндометрий при слабом влиянии на симптомы полового созревания. При терапии истинного полового созревания эффективность низкая. Суточную дозу медроксипрогестерона ацетата*, равную 150 мг/м², вводят внутримышечно 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, это обусловлено некоторой глюкокортикоидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона ацетата в виде препарата андрокур составляет 50-100 мг/сут. Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный ростовой прогноз, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников.